随着经济不断的发展,社会对身高的要求也是越来越高。越来越多的家长开始关注到了孩子身高问题,了解了居家定期监测身高增长速度的重要性。但是在监测的过程中,哪些情况需要引起重视?哪些情况需要及时咨询医生?孩子身高低至何种程度属于矮小症呢?为了解决这些问题,这就要求我们的家长在日常生活中需要学会如何“甄别”矮小症。今天,我们就跟各位家长聊一下,什么是矮小症?从定义上说,矮小症是指在相似的生活环境下,身高低于同种族、同性别、同年龄均值-2SD或第三百分位。简单来说,如果100名同性别、同年龄的孩子按身高大小排队,倒数后三名,就属于矮小症。身高的高低,受遗传、环境、营养、疾病等很多因素影响,其中,遗传因素占70%-80%,我们在评估孩子身高的同时,不可忽视遗传因素的影响。今天重点跟家长讲解百分位法评估孩子身高,即下图:图中P50即为孩子各个年龄段的平均身高,低于P3则说明孩子属于矮小症(这个地方需要注意,我们评估的时候,如果骨龄大于实际年龄,我们应该用骨龄去进行对比,而不是实际生活年龄);若高于P50,则意味着身高超出了同年龄的平均水平。此时,家长也不可大意,需要警惕是否会有性早熟导致骨龄超前的可能,会导致成年终身高受损。各位家长可保存图片,在家脱鞋给孩子测量监测身高,如发现有孩子身高偏离较大,建议尽早就诊,避免耽误孩子成年终身高。
各位家长在给孩子监测身高过程中,是否会存在以下诸多疑问:1、在家测量身高高于在医院测量身高?到底是谁测量有误?2、我们孩子吃饭不好,是不是会影响他长个子?3、到底什么情况下孩子身高就算是矮小了?我们应该如何干预?.......其实,我们在门诊每天都会遇到很多家长咨询类似的问题,我们也能明白家长希望孩子能够长到理想身高的一片苦心,为了让更多家长充分正确了解孩子生长发育的规律,避免进入误区,2021年7月15日晚19:00-20:00我们相约线上跟各位家长一起来聊一聊孩子长高的二三事。如果您有疑问,如果您想帮助孩子长高而不得方法,如果您觉得挂号排队需要时间,现在扫码进入直播讲堂,把您的问题输入到互动聊天区,就可获得专家一对一答疑机会!讲座入口:扫描下方海报二维码(点击海报可进行保存,方便直播时间扫码观看哦)
在当今时代,身高影响每一个人,比如在升学、就业、婚恋等各方面。然而,仍有很多家长朋友对儿童生长发育的相关知识极度匮乏,尤其对矮小症的认识还存在太多的误区,导致孩子失去最佳治疗时机而遗憾终生。误区1 孩子个子矮小不是什么问题 其实,身高是一种复杂的数量性状,受疾病、基因、环境、营养等因素共同影响。矮小症病因复杂多样,从医学专业的角度讲,矮小症分为生长激素缺乏性矮小和非生长激素缺乏性矮小。引起生长激素缺乏的常见原因有垂体发育不良、垂体柄阻断综合征、颅内肿瘤压迫(近年来仅仅因为矮小在我科就诊,最后确诊为颅咽管瘤、神经胶质瘤等患者已达10余例)、下丘脑疾病、生长激素相关基因突变等等。非生长激素缺乏性矮小包括先天性卵巢发育不全综合征,小于胎龄儿,甲低,肾小管酸中毒,粘多糖病、糖原累积症等内分泌遗传代谢病以及很多临床综合征,如Silver-Russell综合征、3M综合征、Bloom综合征、Prader-Willi综合征、Cockayne综合征、Seckel综合征、Meier-Gorlin综合征、Donohue综合征、Floating-Harbor综合征等等。此外,特发性矮小占儿童矮小症的比例约为60-80%。所谓特发性矮小,是指除了个子矮小,其他表现似乎都正常,常规的化验、检查都正常。但随着医学的进展,特别是基因检测技术的发展,已发现很多特发性矮小儿童生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子这一生长轴本身及轴外基因的异常。例如生长激素分子及其受体异常、胰岛素样生长因子信号转导通路异常、遗传性骨病(目前已发现有400余种)等等。由此可见,引起个子矮小的原因和疾病实在是太多,怎么能随便说个子矮小不是问题呢!误区2 年龄还小,长个子还早——“晚长型” 所谓晚长是指体质性生长和青春发育延迟(CDGP),遗憾的是迄今尚未找到一种检测方法能够在孩子年幼的时候就确定是否“晚长”。但是,“晚长”还有一个很重要的特点就是性发育晚。例如,男孩可能要到16岁以后,女孩14岁以后,甚至更晚才开始青春发育。目前我国男、女孩开始性发育的平均年龄分别为10岁、12岁,如果孩子在这个年龄,甚至比平均年龄还小就开始发育,就说明不是晚长型。一定要注意,女孩开始发育的最早标志往往是乳房开始发育,男孩子是睾丸体积开始增大,即大于等于4ml(如图所示睾丸计,发育前大小为蓝色,1-3ml;成人大小约为25ml)。 很多人误把女孩来月经初潮,男孩开始变声、遗精当做性发育开始;而这些表现表明恰好孩子已进入发育晚期,提示孩子生长潜能快耗尽,生长的时间和空间已尽很有限了。目前性早熟或者发育偏早的孩子越来越多,这类孩子小时候个子可能还比同龄的高,但是骨龄往往比年龄大,导致骨骺提前闭合,生长时间缩短,所以成年后身高很低。在我们的临床工作中也经常碰到男孩14岁、女孩12岁左右,就完全停止生长了,原因就是骨龄大于年龄,骨骺提前闭合,这种情况下,无论用什么治疗办法都不可能长个子了。所以千万不要愚昧地认为孩子一定是晚长,盲目地等待而错失机会。误区3 孩子吃饭不好,吸收不好,缺微量元素,导致营养不好而不长个子 随着国家富强,人民生活越来越好,真正因为严重营养不良导致的矮小已很罕见了。而且营养并不是决定身高最主要的因素,如果真是营养问题,上世纪50、60年代的人可能很多是低个子,但实际上多数人的身高还正常的。相反,营养过剩反而会影响身高,特别是肥胖儿童血糖往往处于高水平,会抑制生长激素分泌;另一方面,脂肪细胞中雌激素含量较高,容易加速骨龄进展,导致骨骺提前闭合,生长时间缩短,成年后个子反而较低。误区4 父母个子都很高,孩子个子不可能低 在临床工作中发现,很大一部分父母个子都很高,所以从来就没有想过自己的孩子以后长不高,最后导致孩子错失治疗机会而遗憾终生。如上所述,人的身高受很多基因的调控,遗传因素约占70-80%,我们也可以从遗传角度大致预测孩子的成年身高,男孩为父母平均身高加6.5cm,女孩为父母平均身高减6.5cm。因为不是100%,所以不是所有高个子的父母孩子一定都高,我们不能因此而大意失荆州。误区5 生长激素不能用,谈激素色变 一提到生长激素,家长脑海里第一个镜头就是孩子会发胖、多毛等一大堆副作用。这是因为如地米、强的松等糖皮质激素在临床应用较广,且远远超过生理剂量,所以表现出很多副作用。但是人体内的激素种类约有100多种,每种激素生理作用都是不一样的,而且对人体也是极其重要的。比如缺甲状腺激素会导致智力低下;缺胰岛素就会导致糖尿病,血糖很高,严重时可并发酮症酸中毒而危及生命;缺雌激素、孕激素就会导致不孕不育。同样,生长激素的主要生理作用是促进长个子。作为药用生长激素,从1985年以后是通过基因工程技术生产的,目前临床应用的生长激素与人的生长激素分子结构完全相同,通过全球30多年临床数百万人的应用证明是安全的。由于生长激素还有调节脂代谢,降低机体脂肪储备,增加血清脂肪酸含量,降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平等生理作用,故而不会使人发胖。所以不能谈激素色变。 综上所述,矮小症病因复杂、繁多,当孩子小时候身高过低或过高都需警惕,一定要及时到儿童内分泌专科进行评估,积极寻找原因,并进行相应的治疗与干预。千万不要盲目等待,不要因我们的无知和错误认识耽误孩子一生的幸福。为成就孩子靓丽人生,让我们多学习和了解有关生长发育方面的知识。
Endocr Dev. Basel, Karger, 2018, vol 33, pp 46–56.过渡期生长激素缺乏症Growth Hormone Deficiency in the Transition AgeSandro Loche*,Serena Noli,Natascia Di Iorgi, Giuseppa Patti, Marta Giaccardi, Irene Olivieri,Anastasia Ibba, Mohamad Maghnie*Departments of Pediatrics, Istituto Giannina Gaslini, University of Genova, Genova过渡期是指一系列广泛的生理和心理变化,从青春期后期开始,到成年完全成熟时结束。其通常意味着从青少年中到晚期,到达到终身高后的6~7年时间。在过渡期,身高增长已经完成,但身体发育仍在继续,且骨量达到峰值。事实上,研究表明,停止重组人生长激素(rhGH)治疗会导致脂肪重量增加、肌肉质量下降、骨矿含量降低、脂类异常。相反,rhGH替代疗法可使肌肉质量增加、脂肪重量下降、骨矿含量和密度增加,并提高生活质量。因此,根据现有指南,在过渡期内,生长激素缺乏症(GHD)患者应继续进行rhGH治疗,以达到骨骼完全成熟。然而,rhGH替代治疗仅限于永久性GHD患者。就这一点,文献数据显示,25~100%的特发性GHD患儿在身高增长结束时,GH分泌恢复正常。因此,拟对有永久性GHD风险的患者进行治疗时需针对GHD进行检测。讨论我们的1例患者在2岁时被诊断为先天性重度生长激素缺乏症,伴有结构性下丘脑-垂体异常。他接受rhGH治疗至16.7岁,身高达到正常成年身高(177 cm)后停止生长,且与遗传靶身高相符。众所周知,很多单纯性GHD患者在达到成年身高后,其GH分泌正常。因此,建议儿童期起病的GHD患者在身高增长完成时(生长速度<2或1.5 cm/年),应重新评估GH分泌状况,以明确诊断。现有指南表明,对于转录因子突变(POU1F1、PROP1、HESX 1、LHX 3、LHX 4)、3种以上垂体激素缺乏或与已知突变相关的单纯性GHD(如GH1、GHRH)患者,不需要对GH分泌状况进行重新检测。我们的患者诊断为单纯性GHD,但因为存在下丘脑-垂体结构异常,很可能是永久性GHD。最近两项关于儿童期起病青少年GHD过渡期管理的共识声明指出,在儿童期患有严重GHD的患者(伴或不伴2或3种额外激素缺乏,可能由明确的遗传因素造成),因下丘脑-垂体结构异常导致的严重GHD患者,伴中枢神经系统肿瘤的患者,以及接受了大剂量颅脑放射治疗的患者,在达到成年身高后,他们均很有可能存在永久性GHD。我们的患者符合重新检测的标准,在16.5岁时,其生长速度下降到<2cm/年,且性发育基本完成时,重新评估其GH/胰岛素样生长因子1(IGF-1)轴功能,显示IGF-1水平低,但胰岛素耐量试验(ITT;正常)和精氨酸+生长激素释放激素(GHRH;低于正常)的结果不一致。以上结果值得特别关注,因为如何在过渡时期检测和界定GHD仍然是一个有争论的问题。大多数检测的局限性是年龄、性别和体重指数(BMI)等经过验证的标准化数据的相对缺乏造成的。共识声明指出,胰岛素耐量试验临界值定为6μg/L,还需进一步验证。如最新的一项研究结果表明胰岛素耐量试验GH峰值界限定为5.6μg/L时,其诊断准确率最高。美国临床内分泌学家协会和2011年内分泌学会指南相继建议临界值为5μg/L。然而,胰岛素耐量试验会引起患者不适,且禁用于缺血性心脏病或癫痫患者。精氨酸和可乐定激发试验不能替代过渡期ITT诊断GHD的作用,因其结果受体重指数(BMI)影响大,且缺乏经验证的标准化数据。精氨酸+ GHRH试验是过渡期诊断GHD胰岛素耐量试验的有效替代方法,已按患者不同BMI水平确定了对应的界值(表1)。必须指出的是,精氨酸+GHRH对下丘脑和垂体均有刺激作用,可能因下丘脑疾病或接受下丘脑-垂体区放疗而漏诊GHD。在一项回顾性的研究中,我们使用了根据世界卫生组织国际参考制剂98/574校准的多克隆内部放射免疫法,建议精氨酸和GHRH的临界值为15.9 ng/mL,此时诊断敏感度为91%,特异度为88%。值得注意的是,单独使用精氨酸时,分界点非常低(0.4 μg/L),这在某些用于人生长激素的商业检测中可能存在问题。对于确诊为GHD的患者,应重新开始治疗,尽管还没有具有共识的指南来指导如何从儿童/青少年剂量转换到过渡期剂量。大量研究表明,恢复治疗会增加瘦体重和骨密度、降低脂肪重量、改善血脂和生活质量。最新报告表明,在永久性GHD患者中,儿童期治疗时间较短,儿童期停止治疗后再次接受 GH治疗的间隔时间较长,均与血脂异常有关。与成人GHD类似,在青少年GHD患者中也观察到脂质代谢异常可能与心血管形态学和功能的细微变化有关。对于确诊为GHD的患者,应重新开始治疗,尽管还没有具有共识的指南来指导如何从儿童/青少年剂量转换到过渡期剂量。大量研究表明,恢复治疗会增加瘦体重和骨密度、降低脂肪重量、改善血脂和生活质量。最新报告表明,在永久性GHD患者中,儿童期治疗时间较短,儿童期停止治疗后再次接受GH治疗的间隔时间较长,均与血脂异常有关。与成人GHD类似,在青少年GHD患者中也观察到脂质代谢异常可能与心血管形态学和功能的细微变化有关。过渡期治疗应从小剂量(0.2~0.5 mg/天,皮下注射)开始,然后根据IGF-I水平进行调整。然而,虽然上述短期研究显示了GH治疗在过渡期的一些获益,但治疗的影响还未得到充分研究,而且其长期效果目前尚不清楚。大多数儿童期起病的GHD患者(83%),在GHD持续存在的情况下,在过渡期前(平均年龄16.3岁)就停止了GH治疗;而在一项平均观察了27.3年的研究中,儿童起病的癌症患者存活至成年有99.7%的患者没有对GHD进行治疗。年轻成年GHD的诊断可能很简单,但也可能是一个临床挑战。持续性GHD的主要预测因素包括其严重程度、额外的垂体激素缺乏、IGF-1水平低下以及下丘脑-垂体结构异常。我们已经知道,GHD和先天性下丘脑-垂体异常的患者可能不需要对GH进行重新评估,而单纯性GHD且垂体正常或偏小的患者在达到成年身高之前,需重新评估GH。决定是否对GHD患者进行重新评估的最重要依据可能是下丘脑-垂体区MRI结果,而不是药物激发试验。伴先天性下丘脑-垂体结构异常的儿童期特发性GHD患者(指GH峰值<5μg/L,伴垂体前叶发育不全、垂体柄发育不全、正中隆起部位的垂体后叶异位)的亚组研究结果证实,此类GHD患者可能是成年期永久性GHD的潜在患者,而那些MRI结果异常不明显的患者诊断不明确,或可能是激发试验后GH的正常反应。在重新评估儿童期起病的年轻成年GHD患者GH状况的研究中,4例单纯性GHD和3例合并或多发性垂体激素缺乏症患者,在ITT激发试验后出现与病情不一致的“正常”GH峰值,而IGF-I水平与严重GHD一致。这两项研究报告中,缺乏有关下丘脑-垂体结构异常对代谢的长期影响数据,引发了一个关于达到成人身高后“正常GH峰值”是什么的问题,这对过渡期GHD的诊断和预后有重要的临床意义。如果GH峰值标准小于3、5或6μg/L,一些漏诊的GHD患者将被错误地排除在可能有益的GH治疗之外。值得指出的是,对于年轻成年GHD患者,IGFBP-3和IGF-II用于GHD的筛选准确度欠佳。事实上,为提高过渡期患者的医疗服务质量,仍有许多工作要做。考虑到发展为额外垂体激素缺乏症的可能性,如肾上腺皮质激素缺乏和代谢恶化等,应定期评估垂体柄发育不全和特发性或联合垂体激素缺乏症患者的垂体功能。如案例所显示的,随着时间的推移,垂体功能不仅可能恶化,也可能得到改善。这些发现是由于我们的诊断工具的准确性不高,还是反映了垂体功能部分恢复,就像已经描述过的低促性腺素性功能减退症患者那样,需要进一步研究。如表2所示,可以考虑一些内分泌、遗传和神经放射学等标准来确定永久性GHD的风险。对于诊断错误或未明确诊断的患者,应仔细考虑这些因素。病例患儿,男,2岁,因“反复低血糖和早期生长迟缓”就诊。患儿出生时因臀位行足月择期剖宫产。出生体重为3350 g(第38百分位数,-0.31 SDS,参考意大利生长发育图表)。出生身长为51 cm (第58百分位数,+0.2 SDS),新生儿时期正常。第1产,父母体健,非近亲结婚。父母身高中值为-0.77SDS。母亲身高157.3 cm(-0.9 SDS),12岁时月经初潮,有高胆固醇血症和甲状腺结节病史。父亲身高171 cm(-0.9 SDS),青春期发育正常。患儿的精神运动发育正常。在1.5岁时,出现了症状性低血糖。肾、肝功能正常;C-反应蛋白和红细胞沉降率均为阴性。第一次接受检查时,患儿身材矮小匀称(身高88.8 cm<2 SDS),骨龄落后(日历年龄31个月,骨龄16.5个月),体重11.5 kg,BMI 16.4,均正常。正常面容,神经检查正常,正常男性生殖器,无视觉障碍,无多尿或多饮。生长速度未知。实验室检查显示甲状腺功能、泌乳素、皮质醇、尿常规和肾功能正常。抗谷氨酰胺转氨酶抗体阴性。IGF-1浓度(-3.5 SDS)低于正常水平,精氨酸和胰岛素激发试验GH峰值分别为1.9μg/L、2.9μg/L,偏低。脑部MRI显示“轻度垂体前叶发育不全”,在近端垂体柄水平有“大茎”异位垂体后叶。先天性GHD伴下丘脑-垂体结构异常的诊断成立,患者开始接受rhGH治疗(0.025 mg/kg/d,皮下注射)。第1年生长反应非常好(13.2cm/年,+5 SDS)。9岁3个月时自发进入青春期,患者持续长高至16.5岁,达到177.3cm的成人身高(前1年生长速度<2cm/年),完全符合他的遗传靶身高(169.6 cm)(图1)。治疗停止后,患者接受了精氨酸+ GHRH、胰岛素激发试验,GH峰值分别为13.6μg/L、7.4μg/L,IGF-I检测结果为-2.67 SDS。患者IGF-I水平较低,但激发试验结果不一致。患者随访至17.5岁再次复检IGF-I,结果在正常范围(-0.02 SDS)。18.5岁时复查ITT激发试验,结果显示GH峰值正常(峰值为15.1μg/L),且IGF-I正常(-0.72 SDS)。同时,皮质醇、促卵泡激素、黄体生成素、睾酮及血脂检测均正常。停用rhGH时,采用双能X线吸收法测量的患者脊椎和全身骨密度与同年龄、同性别相比均属正常,但有减少的趋势,2年随访期间,两者Z值均减少0.4(表3)。此外,全身双能X线吸收法检测结果显示体脂质量增加3.1 kg,而去脂体重减少1 kg,这些变化可能解释了随时间推移骨量减少的低估(表3);下丘脑-垂体区的MRI证实了之前的检查结果(图2)。总结过渡期应视为由患者作出决定,并积极参与实施的过程。过渡期是青少年退出内分泌专科管理的高风险时期。对于可能需要长期(终身?)GH治疗的儿童起病GHD患者(器质性或遗传性GHD除外)需强制进行适当的再次评估。对儿童期GHD的重新评估:达成了一些共识,但缺乏有力的证据来指导临床实践。目前还没有充分的关于治疗效果的长期数据
一、骨龄(bone age,skeletal age)的正式名称是:骨骼测定年龄。1、什么是骨龄:人的生长发育可用两个“年龄”来表示,即生活年龄(日历年龄)和生物学年龄(骨龄)。骨龄是骨骼年龄的简称,借助于骨骼在X光摄像中的特定图像来确定。在了解人的骨龄情况时,通常要拍摄人左手手腕部的X光片,医生通过X光片观察左手掌指骨、腕骨及桡、尺骨下端的骨化中心的发育程度,来确定骨龄。它是通过测定骨骼的大小、形态、结构和相互关系的变化反映体格发育程度,并通过统计处理,以年龄的形式,以岁为单位进行表达的生物学年龄。2、影响骨骼发育的因素:很多疾病都影响骨骼发育,使其入提前或落后,如肾上腺皮质增生症或肿瘤、性早熟、甲亢、单纯性肥胖伴身材增长过快、卵巢颗粒细胞瘤等将导致骨龄提前;而卵巢发育不全(Turner综合征)、软骨发育不全、垂体性侏儒(生长激素缺乏症)、甲低等将导致骨龄明显落后。最重要的因素是下丘脑-垂体-性腺轴系统,生长激素、甲状腺、肾上腺皮质激素等内分泌腺分泌的激素也对骨骼发育起调节和控制作用,其中性激素在青春期骨骼发育中起主导作用。3、标准骨龄片拍摄方法:标准骨龄片,只需要拍一张左手正位片。拍摄时,左手五指自然张开,手心向下,中指与前臂保持中一条直线(尽量不要左右偏,手臂放平不要上抬),X线球管对准第三掌骨头,球管与X光片距离在80CM左右。时常有些家长咨询,弹琴会不会影响骨龄?弹琴主要还是手指运动增多,运动增加,不促进骨龄增长。如果运动增加会促进骨龄增长,那么跑步多了,腿部运动多了,骨骺不就早闭合?成年身高不就更低了吗? 这样的推断显然不合理。从另一方面讲,由于不同儿童,弹琴的时间,强度、支持时间差异很大,其他手指活动方面也有较明显差异,即使有弹琴影响,我们也很难也找出依据或找出差异有多大?因而一般不需要考虑这方面影响。二、骨龄评估临床意义人类骨骼发育的变化基本相似,每一根骨头的发育过程都具有连续性和阶段性,不同阶段的骨头具有不同的形态特点。目前经常需要使用骨龄评价生长发育的方面有:①骨龄评估能较准确地反映个体的生长发育水平和成熟程度(判断处于什么样生长发育阶段,还有助于区分“早长”或是“晚长”等);②通过骨龄还可预测儿童的成年身高(判断矮小或早发育儿童是否需要治疗);③它不仅可以确定儿童的生物学年龄,而且还可以通过骨龄及早了解儿童的生长发育潜力以及性成熟的趋势(剩余生长空间及性成熟度的判断);④骨龄还用于法医学判断特定个体的年龄,作为是否定罪的依据;⑤骨龄的测定还对一些儿童内分泌疾病的诊断有很大帮助(如生长激素缺乏儿童,骨龄常常落后,而性早熟儿童,骨龄常常提前);⑥指导内分泌临床用药和治疗效果的判断(如性早熟儿童需要通过定期评估骨龄,指导用药量的调整);⑦用于对身高有不同要求的运动人才,艺术人才和其他方面特殊人才的选拔,也用于运动员竞赛时分组等等。生物年龄(骨龄)-生活年龄的差值在±1岁以内的称为发育正常。生物年龄(骨龄)-生活年龄的差值>1岁的称为发育提前。生物年龄(骨龄)-生活年龄的差值<1岁的称为发育落后。< p="">骨龄鉴定在某些内分泌疾病,代谢障碍性疾病和生长发育障碍等疾病的X线诊断中起重要的作用。骨龄的异常,常常是儿科某些内分泌疾病所表现的一个方面。骨龄与生长潜势按照最新的TW3评估法,男孩骨龄达到16.5岁、女孩骨龄达到15.0岁时,骨骺基本闭合,骨骼达到成年,身高基本不再增长。但不同骨龄评估法,骨骺完全闭合的骨龄不一样,如1975年发布的TW2法,男孩骨龄18.3岁骨骺才完全完全,达到成年,与TW3相差1.8岁,女孩骨龄17.2岁骨骺完全闭合,达到成年,与TW3相差2.2岁(上述骨龄与生长潜势表,原始数据是根据GP图谱法骨龄评估结果,因与TW3法还是有一定差异的,于2014年6月根据2005年全国九城市各年龄组男女儿童、青少年正常身高表作了修改)。三、目前国内外常用骨龄评估法1、骨龄评测方法传统的骨龄评估通常是对被测者的手部和腕部进行X光摄片,然后由医生根据拍得的X光片进行解读。测定骨龄的方法有简单计数法、图谱法、评分法和计算机骨龄评分系统等,最常用的是G-P图谱法和TW2(TW3)评分法;根据骨龄预测成年身高包括B-P法、CHN法、TW3法等。 近年来,以色列也开发了一种新的叫做BoneAge的超声进行骨龄评估技术。1.1 评分法图谱法主观性强、偏差大,且骨成熟率不清楚,因此Tanner和Whitehouse等(1962)通过研究提出TW1骨龄记分法,1975年修改为TW2法。该法取左手腕正位片20块手腕骨,将各骨按不同发育等级分为8—9期,赋予不同分值,总骨发育分(SMS)从0—1000分。由手腕x片累计各骨发育分,然后查骨龄得分表或SMS一年龄曲线,求得骨龄。其评分系统有三个系列:① R(radius,ulna and short finger bones,RUS)系列,含尺桡骨远端、第1、Ⅲ、V掌指骨共13个;②C(carpals)系列,含腕骨7个,豌豆骨除外;③T(TW20一bones)系列,为R、C系列之综合。2001年已修改为TW3法,这是目前国际上最新的一种评判标准,主要是取消T系列,认为T系列只是R、C系列的综合,无特殊用途;以及重新制订了R系列标准,认为该标准受时代、人群等因素影响。我国推出的有李果珍百分计数法(1979)、中国人手腕骨发育标准CHN法(1992)以及直接引用TW2的叶氏记分法(1991)等。1.2计数法在20世纪初期,以骨化中心计数占主导地位,内容有:①观察骨化中心在一定年龄出现的数目,主要是腕骨;②测量骨化中心面积和骨与骨之间的比例;③观察骨骺的融合时间。即骨龄计数法,如1938年公布的Vogt和Vickers氏法。由于腕部骨化中心出现较早,增加部位又会致X线照射量过多,故此类研究后来没有什么重要发展。1.3图谱法在1895年X线被发现后,有关学者便开始将其用于研究骨骼发育。1898年John Poland提出最早的骨骼发育图谱。Todd(1937)又制订了较为完善的骨骼成熟图谱。1950年Greulich和Pyle研制成手腕骨发育图谱(G—P图谱),1959年修订。之后广为流传,延用至今。G-P图谱是以美国中上层家庭的儿童为基础,从出生到成年的纵向研究结果。图谱法主要依据儿童青少年不同年龄手腕部骨化中心和干骺的出现、消失顺序,建立男女骨龄标准图谱,评价时将待测X线片与图谱逐个对照,取最相近者为其骨龄,若介于两个相邻年龄图谱之间,则取均值来估算。此法简便、直观、易行,各国或地区相继建立了各自的标准图谱,包括我国的顾氏图谱。1.4 近年来出现的其他骨龄评测手段主要借助于较高现代科技手段评测骨龄。①双能X线吸收测量仪(DXA)的应用:2002年,国外有学者利用低辐射测量仪DXA对手腕进行影像扫描,探讨骨密度评测骨龄 。Pludowski等报道DXA检测与X线检测的骨龄评测结果有很高的一致性,60例个体中,40例骨龄一致,另16例骨龄相差小于0.5岁,且DXM的显像质量、分辨率符合要求,但DXA尚无法达到0.5岁以内的骨龄精度,成本高、操作相对复杂,使其应用受到限制。②计算机辅助骨龄评估:主要用于TW3法、CHN法等需要进行复杂计算的骨龄评分法。但由于其需要扫描骨龄片或只能通过本院影像科上传,增加了评估程序或不方便评估患者自带片;同时,由于目前存在程序上的不完善,每期评分固定,不方便对处于两期之间的进行分值适当调整,预测成年身高时,只能用同一种方法,应用上目前还受到一些局限。③超声骨龄评测:1995年,Castriota等利用超声测量儿童股骨头关节软骨(FHC)厚度,显示FHC厚度与骨龄、生活年龄有很强的相关性,提出超声测量是一种很有意义的评估少年儿童骨骼发育的方法。也有报道,6~15岁少年儿童的跟骨宽频超声衰减值与年龄有明显的相关性。目前超声骨龄测量仪已推出,其依据是手腕软骨骨化过程的结构变化,通过测量穿过手腕的超声声速来计算骨龄,结果与G—P法所得结果高度相关,提示超声技术在骨龄评测上有较好的应用前景。2、国内的骨龄评估发展史①、梁铎(1937年)、刘惠芳(1959)、顾光宁(1962)、张乃恕(1963年)曾先后提出了我国儿童骨龄计算法标准。刘宝林(1983)、徐济达(1985)曾提出我国儿童骨龄图谱,但均未得到广泛应用。②、1960年代,李果珍提出的“中国人骨龄百分计数法”曾在一定时期内得到广泛应用。③、1992年,国家体委组织相关专业人员,对TW2骨龄根据我国儿童特点进行修订,去掉尺骨,增加了头状骨和钩状骨。并按类似方法评分,称为CHN法。近年河北体育学院对其进行修订。④、1991年,叶义言等将TW2骨龄的成年身高预测法,通过先将中国人身高转换成英国人身高,用TW2法做成年身高预测后再转换回中国人身高。由于准确性高,曾在儿童内分泌领域被广泛应用于临床,简称为“TW2叶氏法”。四、各种骨龄评估的优缺点1、TW3骨龄:2001年,TW2骨龄评分法,更新为TW3法,RUS积分根据时代变化,调整了对应的男、女儿童骨龄。成年身高预测不再用受种族、时代、地域影响较明显的骨龄预测,而是采用骨发育分直接预测,且经过北美及欧洲9年3300名儿童纵向观察,发现该方法在成人身高预测方面较其他方法准确,且不受种族及地区限制,因此值得大力推广,但缺点是评估复杂。2、CHN法:80年代以来,我国根据目前儿童发育状况,对TW2法加以改进,制定了我国统一的骨龄标准-CHN标准,它更适合对我国儿童的骨龄评价、国内通用,但国际上不通用,造成交流不便。且和TW法一样复杂。同时由于其来源于横向研究结果(同一时期,收集不同年龄段正常儿童、青少年骨龄资料),可靠性低于纵向研究(同一批正常儿童,从出生到成年,定期拍摄骨龄片)。3、GP图谱法:优点是简洁、直观,评估方便;成年身高预测时有骨龄提前、骨龄正常和骨龄落后不同数据,对存在内分泌疾病者预测身高有一定帮助。缺点主要有精确度不够,图谱法腕骨形态更容易区别,而长骨区别较难,但成年身高预测却主要依据长骨的骨龄,因而临床上常常觉得准确度不够。且原始数据来源于50年代美国中、上层家庭子女,但毕竟1959年后未再更新,年代较久远。目前全国内分泌学组的“矮身材儿童诊治指南”中,推荐采用BP法或TW3法。不过,TW3法,肯定更精确,也更符合时代性。五、成年身高预测1、成年身高预测的意义目前多数医院评骨龄都是凭放射科的骨龄报告或儿童内分泌医生对照图谱评估的骨龄,并且很少有医院给就诊者做成年身高预测。但成年身高预测对小儿内分泌疾病的诊断、治疗及疗效观察等方面具有很重要的作用。①成年身高预测是区别病理性矮小和青春期发育迟缓的重要依据②成年身高预测更是家长最为关心的指标。③成年身高预测是治疗是否有效的依据之一,④成年身高预测是是否需要临床干预的重要依据⑤成年身高预测是是否继续干预的主要指标2、成年身高预测的方法①、B-P(Bayley-Pinneau)法:儿童在该骨龄时与该骨龄时的身高达到成年身高的比例(%)密切相关。计算方法:成年预测身高= 当时身高/ P x 100按骨龄(BA )发育速度分:正常 BA - CA = < 1y快速 BA - CA = > 1y慢速 BA - CA = < - 1y按G-P 法测 骨龄,用 B-P 表格进行 PH②、CHN法预测身高与B-P法原理同,用参考表格不同(中国儿童,分北部、中部和南部,但无骨龄与年龄有差异时的值)。③、HtSDs(BA)轨迹延伸法(曲线法):在生长曲线标示的现BA相当的 HtSD位点轨迹延伸所示身高。④、TW3法成年身高预测是目前最新的方法(骨龄来源于比利时、西班牙和美国德州的欧裔儿童,成年身高预测来源于瑞士苏黎世70年代末80年代初出生儿童),根据RUS骨龄积分、当前身高、当前年龄、上一年身高增加值进行计算。计算结果±2个标准差包括95%的人群范围。由于骨发育分不受种族、地域、时代影响,理论上可用于不同民族。3、女孩初潮时间预测:TW3女孩初潮法:初潮年龄=12.6-0.68*(骨龄岁数-年龄岁数)±0.625岁。4、成年身高预测问题的探讨①、每一种成年身高预测都有它的优缺陷,TW3法做成年身高预测的原始数据毕竟来源于西方国家,虽然按骨发育分(反应骨骼的生长程度)预约身高可以不受时代、地域、种族的影响,但毕竟时代不同,正常人的平均身高还是有差异的,再说目前国内还缺乏较大样本量的验证资料。②、生长曲线法预测身高对于骨龄与年龄相近或骨龄稍大的儿童相对较准确,骨龄明显小于年龄时准确性差。③、TW2叶氏成年身高预测法在过去得到了广泛认可。④、BP法预测身高,有骨龄与年龄相符、骨龄大于年龄1岁以上和骨龄小于年龄1岁以上数据。对存在儿童内分泌疾病骨龄与年龄不符时,相对更有意义。但GP图谱法评估骨龄准确度较低,评估医生的熟练程度不同,差异较大,明显影响预测结果的准确性,且年代毕竟已久远,正常人平均身高已经变化不小。有条件时最好能对每一个儿童进行所有骨龄评估方法的评价,并对其进行所有方法的成年身高预测。由于TW3法成年身高预测的原因数据来源于欧洲,不适合直接用于中国儿童的成年身高预测。芜湖市第一人民医院,自2003年起,通过对比相同时期的欧洲儿童与中国儿童的平均身高差异和性发育异常,参照TW2叶氏法等数据,制订了TW法骨龄评估法在中国儿童成年身高预测中的应用研究成果——“TW3改良法成年身高预测”,通过对2000多例已经达到成年身高人群的回访验证,准确度良好,96.5%的正常生长发育且未治疗人群,成年身高与预测成年身高误差小于1SD。六、特别提示:①、除极少量针对某种特定疾病的预测方法外,绝大多数成年身高预测方法的原始数据,都是来源于正常人。正常人骨龄与年龄相差一般小于1岁。骨龄与年龄相符时,预测身高相对准确;骨龄与年龄相差1~2岁时,预测身高仅供参考;骨龄与年龄相差2岁以上时,预测身高不作依据,但可以做为治疗前后观察疗效的对比。②、预测身高时只能根据检查时的身高和骨龄按正常生长轨迹预测将来身高。对于矮小儿童,过去没有按正常生长轨迹生长,不做任何治疗的情况下,从预测时就能按正常生长轨迹生长的可能性几乎没有,不治疗实际身高,常常还会低于预测身高。对于性早熟儿童也一样,性早熟儿童由于发育时间提前,不能按正常生长轨迹生长。过早发育,骨龄常常变化较快,后期再做预测有下降可能。七、如何大致判断成年身高预测的可靠性?最近时在回答网上咨询时常看到一些骨龄评估后的成年身高预测结果,有很多一看便知可靠性非常低。比如有“现身高150cm的11.5岁男孩,骨龄已经13.1岁,预测成年身高却超过176cm"。男孩13岁平均身高是159.5cm,正常男性成年身高平均只有172.1cm,13岁男孩后期生长空间平均不足13cm,骨龄已经13.1岁,即使年龄稍小,后期生长空间有可能略大于13cm,但还有26cm以上的生长空间是不可能的,如果再考虑骨龄快速进展,后期生长空间不足13cm还是有可能的。1、对于骨龄与年龄相当且生长正常者,在排除早熟、矮小等情况后,可以根据各年龄组正常身高表(虽然是年龄表,由于正常儿童、青少年骨龄与年龄是相当的,可按骨龄去对比),看看相应骨龄的平均身高与成年平均身高差距,去对比后期生长空间。也可考虑利用生长曲线去做大致对比。2,对于骨龄提前大于1岁者,也可根据上述方法对比,不过,后期生长空间可能稍大于相应骨龄段的生长空间,因为预测成年身高也有年龄因素。不过,骨龄越大,在预测成年身高中年龄占的权重越低,大于平均生长空间的幅度越小。但如果考虑早发育者的骨龄有可能快速进展,后期生长空间还有低于正常平均生长空间的可能。如果是女孩,初潮后不可直接用上述方法对比,同时如果女孩初潮过早,也会明显影响后期生长空间。3、对于骨龄落后于年龄大于1岁,特别是骨龄落后于正常年龄2岁以上,存在影响生长发育疾病的儿童,最好大致根据年龄去对比相应年龄的后期生长空间。虽然理论上说由于骨龄较小,实际生长空间应该大于相应年龄者,但由于存在生长异常,每年的实际生长幅度会小于正常儿童,后期生长空间也有限。当然通过计算校正骨龄后对比更可靠,但不是非常有经验的专业人员,计算不了校正骨龄。随着我国社会的发展及人民卫生水平的提高,儿童的生长发育情况受到社会的极大关注。骨龄作为个体的发育水平和成熟程度的一个重要指标,应在临床上得到推广和应用。而熟悉、掌握、选择合适的方法,才能指导及帮助工作。
在机体的钙、磷代谢中,维生素D起重要的调节作用。维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系,对机体的影响是全身性的,其突出的表现是佝偻病(rickets)或骨软化症(osteomalacia)的发生。维生素D被称为“抗佝偻病维生素”,正像维生素C被称为“抗坏血病维生素”、尼克酸被称为“抗癞皮病因子”一样,反映了它与这种营养缺乏病的历史渊源。雾霾似乎是工业革命不能摆脱的“副作用”。每次查房去看病历里的骨代谢指标,不论是否合并骨代谢疾病,十有八九都低于正常范围,这也许是城市化、空气污染、高层建筑、户外光照不足造成的,近期有研究显示,北京居民(市内)维生素D缺乏的患病率高达87.1%,也印证了我们在病历中的观察,而平均仅为12.3ug/L的25OHD水平,远远低于目前欧美20-30ug/L的水平。说起雾霾,历史上工业化进程中的英国和北欧,正是因此使维生素D缺乏正式成为医学要解决的课题。佝偻病维生素D是20世纪初在对佝偻病的研究中发现的。但在此之前,维生素D缺乏病的存在却由来已久。据古生物学的考察,公元前八千年(新石器时代)或更早的人类骨骼就有因佝偻病(骨软化症)所造成的变形。16~19世纪,随着工业革命的进程,英国和北欧成为佝偻病发病的重要地区,当时在英国许多工业区到处都可以看到因腿部弯曲、脊柱变性、肋骨变形而致残的儿童。该病尽管多见于婴幼儿、儿童和青少年,但也会累及成人,骨盆变形的女性容易出现分娩困难,骨盆出口狭窄危险性很大,如不剖腹产则很容易造成难产,也容易生出不健康孩子。Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生,他以熟悉这种病而闻名于当时,所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述的佝偻病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年,Whistler在荷兰莱顿(Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quempatrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年,Glissin教授在他的专著的“佝偻病”(De Rachitide,London,1650)中详细地阐述了这种病的临床和病理,及其与坏血病的差别。光疗法在漫长的认识过程中,对于佝偻病的病因曾有种种解释,直到19世纪末还是众说纷云:有人认为是由于婴儿在通风不良的室内生活,缺少新鲜空气引起的;有人认为与遗传因素有关,或是由于母体营养不良而先天造成的;有人认为与微生物感染有关;有人根据野生物在动物园内易发生骨质软化推测限制活动可能是发病的原因;有人认为可能与内分泌系统功能紊乱有关。现在看来这些认识虽然没有抓住问题的本质,但在不同程度上也反映了佝偻病或骨软化症病因及发病机理的复杂性,至今许多因素的作用还有待深入探讨。在对佝偻病病因的各种解释中,食物因素及日光照射与佝偻病的关系是经过长期观察和反复的验证才得到确认的。而关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。1820年,波兰医生Jedrzej Sniadecki观察到,生活在华沙城里的孩子佝偻病患病率明显高于农村孩子,他认为可能与狭小拥挤的华沙建筑物挡住了阳光有关,把患病孩子带到乡村接受光照后,成功地治疗了患病孩子,但其研究结果并未受到重视,当时科学界普遍认为,阳光照射皮肤治疗骨骼疾病是不可思议的。在18世纪晚期,Niels Ryberg Finsen开始使用阳光治疗狼疮和肺结核,还开发出了人工光射线作为治疗手段,结果引起科学界对阳光与健康关系的研究;1903年,Niels Ryberg Finsen获得诺贝尔奖。Niels Ryberg Finsen(1860-1904)光疗时代的开启者1890年英国医生Palm TA首先指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。英国的流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里,佝偻病的发病率显著地高于农村,寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用,户外活动少的妇女、儿童和老人,佝偻病(或骨软化症)的发病率高,大儿长大开始行走后,由于能得到较多的日光照射,发病率明显下降。一些医学专家这一时期也提出一种观点,认为高纬度地区的许多疾病包括佝偻病,是因为阳光照射不足引起的。同时人们也意识到鱼肝油是一种很好的预防佝偻病的健康食品。另外也有试验表明,照射阳光与食用鱼肝油可以起到相同的治疗效果。Alfred Fabian Hess进一步提出自己的见解:光同等于维生素。尽管阳光照射和骨骼发育的关系并不明确,但Arnold Rikli的一句名言掀起了一个健康运动,“水具有神奇疗效,空气作用更好,但最有效的是阳光照射”,当时普遍认为,日光浴可以治愈很多种疾病。1912年,Raczimski J.指出:日光能使小狗的骨矿物增加,佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。1919年,Huldschinsky提出,如果阳光可以治疗佝偻病,那么人工的光线在理论上也能治疗这一疾病。在1918-1919年冬季Huldschinsky成功地证明用石英-汞灯发出的紫外线照射重症佝偻病患者的暴露部位,可以有效治疗佝偻病,他还聪明地发现,光治疗效果不是对骨骼的直接影响,因为照射佝偻病患者的一只手臂可以戏剧性地治愈双臂佝偻病。1921年,Hess and Unger这两名纽约医生通过对佝偻病的流行病学观察,发现这一疾病与季节性的阳光变化有关系。他们还将8个患有佝偻病的儿童放在纽约城市医院的屋顶接受阳光照射,他们通过X光检查记录到了每个孩子的骨骼改善变化,最后得到科学界普遍接受。此后,美国政府成立了一个机构,建议父母们让孩子接受合理的阳光照射,18世纪30年代到50年代,一些制造商也开始制造紫外线(ultraviolet,UV)灯在药店出售。今天的人们很难相信,当时欧洲和美国的很多医院建立了日光浴室和阳台,以方便病人接受阳光治疗,波士顿的儿童医院把佝偻病儿童放在船上,因为当时许多人认为,新鲜的空气,尤其是海洋空气对佝偻病治疗有益,使其避开拥挤的市区和污染的空气,直接暴露在阳光下。这也催生了塔夫茨医学中心流动儿童医院(Floating Hospital for Children)的诞生,至今这家儿童医院仍然存在。Floating Hospital for Children到20世纪初,科学家已经意识到晒太阳可以改善骨健康,20世纪前几十年是光生物学和日光浴的鼎盛时期,由此诞生了光生物学,研究自然和人工辐射对所有生命形式的影响,光疗研究太阳光治疗疾病的能力,光生物学家和光疗专家用阳光有效治疗佝偻病、肺结核和皮肤银屑病。鱼肝油、佝偻病动物模型与维生素D的发现1824年,D Scheutte开始为佝偻病患者开出鱼肝油这一处方,但直到1920年前后,当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期,人们在这方面的认识才有了迅速的进展。1914年 Casimir Funk在他的经典著作《维生素》中指出:“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质,或是供给量不足才发生的。这些物质在良好的母乳中存在,鱼肝油中也有,但牛奶和谷物很少”。同年,美国的研究人员Elmer McCollum和Marguerite Davis在鱼肝油中发现一种物质,后来被称为“维生素A”。Casimir Funk(1884-1967)1919至1920年间,英国医生Edward Mellanby等在五年多的时间内,用400多只狗进行实验,在室内用低脂奶和面包喂养小狗,由于接触不到光照,狗身上出现了佝偻病症状。就算给小狗吃含维生素B、C的食品,也不能在短期内改善症状。但他发现患病的狗被喂鱼肝油(cod liver oil,鲟鱼或海鱼肝油)后,就会痊愈,并且鱼肝油还能预防佝偻病。于是他认为,维生素A或者是一种相关的物质(存在于鱼肝油中)可以防止佝偻病的发生。1921年 Mellanby指出:“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。他指出:抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是:①食物缺少钙、磷;②缺少含有抗佝偻病物质的油脂;③谷类及碳水化合物过多;④没有肉类;⑤限制活动等。Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关,并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型,为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。Edward Mellanby(1884-1955)Elmer McCollum是维生素D的最终命名者。在此之前,ElmerMcCollum在维生素A研究上的成功,约翰霍普金斯大学在1917年邀请他加入,主持新成立的化学保健系。有人戏称那时的他又矮又瘦,看起来非常不健康,因而不被面试官们看好。第二年,霍普金斯大学的儿科学教授John Holland向他咨询是否有佝偻病的动物模型。McCollum向他展示了几个患病的大鼠,并与他探讨佝偻病的机制。两人通过交流,很快开始协作这方面的研究。而两位骨科研究者Edward Park和Dr Paul Shipley也很快加入团队。在开始的几个钙和磷不平衡的膳食实验中,McCollum发现缺乏一定的动物脂肪就会得佝偻病。他和团队成员谨慎地认为佝偻病可能是由于缺乏维生素A或缺钙引起的。Elmer McCollum(1879-1967)命名维生素D1920年Hopkins报告氧和高温能破坏维生素A的活性。 1922年McCollum等在此基础上做了另一组膳食试验。他利用氧和高温首先把鱼肝油中的维生素A破坏掉,然后喂食佝偻病的狗,结果仍然可以治愈。证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受100度的高温14h,而“抗干眼病因子”(维生素A)在这种条件下完全失去活性。McCollum把这种有抗佝偻病效果的、耐热的、脂溶性的、但不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。因为这已经是当时第四个被命名的维生素。早期工业应用:食品的紫外照射1923年左右,伦敦的Hume和Smith团队,及纽约的Alfred Fabian Hess和Weinstock团队分别发现了被紫外线照射的食物可以治愈佝偻病。并且,由于饲养员不按方案操作,Hume和Smith发现大鼠照射紫外线与食用照射紫外线的食物对于佝偻病的治疗具有同样的效果。同期,Goldblatt和Soames团队发现照射紫外线的大鼠肝脏,可以治愈患佝偻病的大鼠。1923年,美国威斯康辛大学生物化学家Harry Steenbock发现,对食品或其它有机材料照射紫外线,会增加其中的维生素D含量。在对鼠、狗类动物的食品照射紫外线后,这类食品可以治疗动物的佝偻病。于是Steenbock自己花了300美元把自己的发现申请了专利。紫外照射技术在食品行业,尤其是奶制品行业流行起来,到了1945年,美国的佝偻病几乎全部被消灭了。维生素D的结构确证一些科学家认为是皮肤中的胆固醇被阳光中的紫外线照射而转变成了体内的活性成分,因为活性成份被鉴定为胆固醇。但未被紫外线照射的胆固醇却没有效果,而照射后的胆固醇结构也没有发生改变。1923年,Goldblatt 和Soames 发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。1924年,Steenbock和Black发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效,此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果,特别是牛奶经照射后,抗佝搂病效果显著增加。曾在洛克菲勒大学工作过的Alfred Fabian Hess也认为阳光可以起到维生素的作用,他于1926年邀请德国的胆固醇专家Adolf Windaus一起研究这一问题,后者是德国哥廷根大学一位专业研究甾醇类物质的专家。在伦敦的O. Rosenheim也加入了这一团队。他们认为,以前人们通过以前的皂化、重结晶等方法所得到的“纯化胆固醇”其实并是纯,而是含有一定的“杂质”,正是这种杂质,在被紫外线照射后,转化成了治疗佝偻病的有效成份,即这种杂质是维生素D的前体。Rosenheim等人推测,这种杂质的含量可以只有2000分之一左右。经过讨论,他们设计了如下实验:首先把胆固醇二溴化、重结晶,然后再通过处理转化为胆固醇。这个时候,其中已经不再含有原来的“杂质”了,即便通过紫外线照射,也不能产生治疗效果。这就证明了他们的推论。Heilbron等人发现,普通的纯化胆固醇的紫外吸收峰有三个(269, 280, 293 nm)。这一发现给Windaus以很大启发。他一方面通过真空干燥、炭吸附等方法得到了胆固醇中的“杂质”,另一方面,他与同事筛选了几十种激素,通过紫外吸收、颜色反应、易氧化特性等三个方面的对比,他们认为这种杂质可能就是麦角固醇,而麦角固醇在紫外线的照射下,确实表现出了治疗佝偻病的作用。Rosenheim等与Windaus等人经过交流,也得到了相同的结果。1927年,他们发表了这一发现,认为这一杂质是麦角固醇。1928年Adolf Windaus获得了诺贝尔化学奖。而他认为没有Alfred Fabian Hess,自己不可能获奖,所以他把自己的资金分给了Hess一部分。Adolf Windaus(1876-1958)1928年获诺贝尔奖麦角固醇经紫外线照射后产生的物质很快于1931年被伦敦及丹麦等地的团队分离纯化,并命名为钙化醇。研究显示,0.01μg/d 剂量的钙化醇就可以短期内治愈佝偻病大鼠。而获得了诺贝尔奖的Adolf Windaus再接再厉,带领55位博士和博士后,组成了一个庞大的团队来研究维生素D的结构的研究。1935年,Adolf Windaus以胆固醇为原料,合成了7-脱氢胆固醇。1936年,通过紫外线照射7-脱氢胆固醇,钙化醇(VD3)的结构被这一团队研究得到,它是麦角固醇的同分异构体,有一个羟基,三个共轭键。差不多与此同时,人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇(Brockman,1936,1937)这些实验说明7-脱氢胆固醇是VD3的前体,鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素D。钙化醇被发现了,但新的问题接着出现。因为钙化醇可以通过麦角固醇照射阳光转化,那么没有阳光时,人体又如何摄取这一物质?1937年,Adolf Windaus和同事在多种动物和人体的皮肤内,以及一些食品中分离鉴定7-脱氢胆固醇,而它的紫外照射后的产物也具有治疗佝偻病的疗效,于是他分别把钙化醇和后7-脱氢胆固醇的紫外照射物称为维生素D2和维生素D3。麦角固醇(A), 维生素 D-2 (B),7-脱氢胆固醇 (C), 和维生素 D-3 (D)的结构.激素维生素D:代谢及生理活性1930~1960年,不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转 (turnover)的关系进行了大量的研究,对维生素D对有机酸(柠檬酸)代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察,但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。放射性同位素在医学研究中的应用,为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔的道路。Lindquist B(1952)用 45Ca 研究维生素D对钙代谢的作用,发现15IU的维生素D2可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在 4h内达到最高峰,血清钙的最高值在6h内出现,在36~48 h 才看到其对骨钙沉积的作用,此后,人们对维生素D作用的“滞后”(the lag in action of vitamin D)又进行了许多实验观察。虽然由于维生素D的使用剂量及所采用的测定方法不同,直接比较这些测定结果是困难的,但人们注意到机体对维生素D的各种生理反应都存在着“滞后”的现象,这点仍是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素D,其生理作用仍不明显。这提示原型维生素D可能必须在体内经过代谢后,才能形成活性物质而发挥其生理作用,也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。另外,在临床上观察到某些尿毒症患者,常伴有骨骼的病理变化,使用大剂量维生素D也无明显疗效,若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D,则骨骼的病变可以消失。这说明维生素D的生理活性,对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。1955年,Velluz等人完整地阐述了麦角固醇如何在紫外线作用下转化为钙化醇。从1966年以来,De Luca 等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作,用3H标记的维生素D3给大鼠注射,然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析,并在1968年分离和鉴定出25-(OH)D3的存在,进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的,它的抗佝偻病作用为原型维生素D3的2~5 倍。1969年Haussler和Norman在研究肠道上皮细胞的核碎片时,发现了与维生素D特异性结合的蛋白质--维生素D受体。目前发现,维生素D受体不仅存在于小肠和骨骼,还广泛分布于大脑、心脏、胃、胰腺、激活T、B淋巴细胞、皮肤、生殖腺等。提示维生素D在机体中发挥着更广泛的作用。1971至1972年左右,Michael F. Holick的团队发现了维生素D活性结构的代谢机制。在肝脏,维生素D被发现转化成为骨化二醇(calcidiol),部分骨化二醇又被肾脏转化为骨化三醇,这才是维生素D的活性结构。骨化三醇作为一种激素在血液中循环,发挥调节体内钙、磷平衡的作用,从而促进骨骼正常生长。同一时期,DeLuca.Norman 和Kodicek等也进一步证明在体内维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1,25-(OH)D3和1,25-(OH)2D3后才能充分发挥其作用。以同样剂量(5IU)的维生素D3和25-(OH)2D3 灌注小肠,观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8 h,以后者为最快。在活性强度上,1,25-(OH)2D3 也比25-(OH)D3 大2倍以上。从而人们认为1,25-(OH)2D3与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定(homeostasis)的重要激素。1,25-(OH)2D3 的生成、运转 及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似,所以肾脏也有内分泌功能,肠、肾、肌都是1,25-(OH)2D3 这种激素作用的靶组织。这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解,而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。维生素D的整个代谢过程和代谢各中间产物的不同活性,为机体组成了一个以维生素D为核心的调节网络,不同部位的酶和外部因素共同调节这一通路,其与广泛分布的维生素D受体相互作用维持着机体的正常运作。最后,再次致敬国内的医学前辈在该磷代谢和维生素D研究领域的贡献。前面已经提到1930年代-1960年代由于受到技术的限制,很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。在这一时期,我国的刘世豪教授和朱宪彝教授在骨软化症的钙磷代谢研究中成果卓著。从1934年至1942年间,刘、朱等发表了30余篇有关软骨病和佝偻病钙磷代谢的研究文章,而在美国巴尔的摩《医学》杂志的最后一篇论文《钙磷代谢研究对肾性骨营养不良发病机理的意义及AT10和铁剂的治疗作用》被推崇为“代谢性骨病研究的奠基石”。由朱宪彝等首先命名的“肾性骨营养不良”,至今仍为国际学术界所沿用。在朱宪彝教授逝世后,美国著名骨代谢专家帕菲特(Parfitt.A.M)发表长篇纪念文章时说:“三四十年代全世界关于钙磷代谢的研究大部分出之于北平协和医学院。”关于刘世豪教授和朱宪彝教授可以参见本系列的相关文章:内分泌医学史 l 刘士豪(1900-1974)内分泌医学史 l 朱宪彝(1903-1984)参考:CSOBMR:维生素D的研究历史(宁志伟,王鸥,邢小平)新药发现史话(三十二)维生素 D 的发现彭雷科学网博客内分泌医学史系列内分泌医学史 l 睾酮:历史和现实内分泌医学史 l 二甲双胍:历史内分泌医学史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈维.库欣内分泌医学史 l 朱宪彝(1903-1984)内分泌医学史 l 刘士豪(1900-1974)内分泌医学史 l 邝安堃(1902-1992)和广慈医院、瑞金医院内分泌医学史 l Grant Liddle(1921-1989)内分泌医学史 l 原发性醛固酮增多症诊疗编年史内分泌医学史 l 现代内分泌学诞生简史(上)-激素的发现内分泌医学史 l 现代内分泌学诞生简史(下)-内分泌医学体系的建立内分泌医学史 l 痛风简史专业版(4月20日高尿酸血症日)
特纳综合征(Turner syndrome,TS)是最常见的染色体异常疾病之一,也是人类唯一能生存的单体综合征。TS典型临床表现为第二性征发育不全、原发性闭经、身材矮小、躯体畸形、不能生育等,还可伴发一系列内分泌异常如糖代谢紊乱、甲状腺疾病等。TS临床表型多样,涉及多个学科,为规范和提高内分泌医师对TS的诊治水平,中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论,制定本共识,以供临床参考。定义TS又称先天性卵巢发育不良综合征,由美国医师Turner[1]在1938年首次描述,由全部或者部分体细胞中的一条X染色体完全或者部分缺失所致,患者卵巢被条索状纤维组织所取代,雌激素分泌不足,导致第二性征不发育和原发性闭经,此外还有身材矮小、内分泌异常及躯体畸形等多种临床表现。流行病学TS的外生殖器表型为女性,国外数据显示在活产女婴中的发病率约为1/2 500,活产婴儿的发病率约为1/4 000[2]。国内相关数据尚缺乏。病因学TS的发生是由于在细胞减数分裂或有丝分裂时,完全或部分丢失1条X染色体,不同时期产生的染色体异常所产生的遗传效应不尽相同,临床表现主要取决于遗传物质的丢失量。在临床工作中,约半数TS为X单体型(45,XO),20%~30%为嵌合型(45,XO/46,XX),其余为X染色体结构异常[3]。约99%核型为45,XO的胎儿在母亲孕早期或孕中期自然流产,而45,XO/46,XX嵌合体的胎儿病情相对较轻,易成活[4]。X染色体数目或结构异常可导致矮小同源盒(short-stature homeobox-containing,SHOX)基因、致淋巴发育不良基因和致卵巢功能发育不良基因的单倍体缺失,从而产生矮小、特殊骨骼畸形、淋巴性水肿、颈蹼及卵巢发育不良等临床表现[5,6,7]。TS患者常伴发各种自身免疫性疾病,包括自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、自身免疫性肠炎等,其中最常见是自身免疫性甲状腺炎。目前认为可能的机制有:(1)染色体的非整倍性诱发自身免疫性疾病;(2)X染色体上可能包含大量自身免疫性疾病相关基因,当X染色体单倍体剂量不足时自身免疫性疾病的风险增加[8]。TS发生2型糖尿病风险较普通人群增加4倍,1型糖尿病风险增加1倍[9]。可能与其向心性肥胖、久坐的生活习惯、染色体核型和Xp染色体单倍体剂量不足有一定关系。TS的其他临床表现可能由X连锁遗传性疾病、基因组印记以及其他基因的单倍体缺失所致。临床表现一、原发性性腺发育不全女性幼稚外阴,第二性征发育不能正常启动,乳腺及乳头无发育,乳距增宽。无阴毛及腋毛生长,原发性闭经。少数患者可有青春期第二性征发育和月经来潮,多见于嵌合体核型患者,但成年后易发生卵巢早衰。二、身材矮小大部分TS患儿矮小,宫内轻度生长滞后,出生时身长短、体重低,部分为小于胎龄儿;1~2岁生长缓慢;3~13岁生长明显缓慢,身长明显低于标准曲线;无青春期身高骤增;未经治疗的终身高较靶身高落后约20 cm,一般不超过150 cm[10]。三、发育异常皮肤常有黑痣,多分布在面、颈、胸和背部,通贯手掌纹。头面部呈特殊面容,常有内眦赘皮和眼距过宽,塌鼻梁,偶有上眼睑下垂。有时耳轮突出,鲨鱼样口,腭弓高尖,下颌小,可伴牙床发育不良。易发生中耳病变,听力下降,常有传导性耳聋。常见颈蹼、颈粗短和后发际低。部分存在智力低下、语言障碍。四、畸形胸部呈盾性,部分患者有肘外翻、第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良,偶见膝外翻和脊柱侧弯。17%~45%的TS患者合并心血管畸形[11],其中最常见的是主动脉缩窄、二尖瓣和主动脉瓣病变。30%~40%的TS患者存在泌尿系统先天性畸形,彩超常见集合系统畸形、马蹄肾和旋转不良。诊断一、产前诊断胎儿TS可有胎儿形态学改变和解剖结构畸形,因此应用超声筛查TS具有重要意义[12]。妊娠中期超声检查发现胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、胸膜腔积液、腹膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现提示有胎儿TS的可能性。有学者报道TS胎儿的母亲孕中期血清中的一些特异性蛋白可升高或降低,这些特异性生物标志物可能有助于产前诊断,但敏感性和特异性仍需进一步研究[13]。新近报道的大规模平行测序和单核苷酸多态性靶向测序分析母体外周血DNA方法,在诊断包括TS在内的所有常见非整倍性染色体异常疾病方面显示出更高的敏感性和特异性[14,15]。如果非侵入性检查多次或高度提示胎儿TS的可能,则建议母亲行羊水穿刺术检查染色体核型以明确诊断。二、出生后诊断97%的婴儿期TS筛查的原因是淋巴水肿和颈蹼,82%儿童期和青少年TS筛查的原因是身材矮小[16]。尽管TS的确诊年龄整体在提前,大部分的TS患者出生后数年才被确诊,至成年时方被确诊者占38%[17]。女性身材矮小、第二性征发育不全、特征性躯体发育异常提示TS可能。外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准,需行30个标准细胞的核型分析[18];但是当高度怀疑TS而外周血核型正常时,应对机体其他组织进行基因检测[19]。1.病史:询问患者母亲孕期彩超检查有无胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、浆膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现,出生时身长和体重,有无先天性心脏和肾脏疾病,每年生长速度,有无青春期身高增长加速,有无阴毛及腋毛生长,有无乳腺发育和月经来潮。2.体格检查:测量血压,视力和听力检查,有无TS相关的特殊容貌(颈蹼、肘外翻等),脊柱检查(排除脊柱侧弯或后凸畸形),髋关节脱位检查(0~4岁),测定身高、上下部量、指间距、体重和体重指数,乳腺、外生殖器Tanner分期。3.辅助检查如下。◆一般检查:肝、肾功能,空腹血糖,血脂。◆性激素:LH及FSH在婴儿期及儿童早期即已升高,6岁前逐渐降低,其后在正常青春期年龄又再次升高[20];血雌激素水平低下[21]。◆甲状腺自身抗体及甲状腺激素:TS患者甲状腺自身抗体,如甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性率明显增高[22],且阳性率随年龄增长而增加[23]。抗体阳性的TS患者甲状腺功能异常例数远多于抗体阴性患者。若抗体和甲状腺功能无异常,每年复测1次[24]。◆生长激素:TS患者的生长激素分泌模式多正常[25];只有身高和TS患儿自然生长曲线差异显著的患者需要行生长激素激发试验[26]。◆心血管检查:心脏超声可见主动脉缩窄或扩张、二叶主动脉瓣、部分肺静脉异常回流等改变。青少年和成年人推荐心脏核磁共振成像(MRI)检查,MRI的优点是可以更完整和清楚地观察主动脉弓和胸主动脉,利于发现主动脉弓反转和主动脉夹层[27]。心电图可见电轴右偏、T波异常、QT间期延长等非结构异常改变[28]。高血压可累计25%青少年和50%成人TS,以收缩压和夜间血压升高为主。高血压是心血管事件的一个主要危险因素,每次就诊时都应测量血压,必要时行动态血压监测。◆超声检查:肾脏可见马蹄肾、肾不发育、肾盂和输尿管异常及肾血管畸形等;子宫及双附件常见始基子宫或子宫小、卵巢未探及或呈条束状。◆胃肠道检查:>4岁需筛查消化道人抗组织转谷氨酰胺酶抗体,应每2~5年筛查1次消化道疾病[24]。◆骨密度:骨量减少在TS患者中常见,与雌激素缺乏等因素有关,骨折发生率也明显高于同龄人。>18岁的患者需行骨密度检查测定。◆遗传学检查:羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。约半数TS为X单体型(45,XO),20%~30%为嵌合型(45,XO/46,XX),其余多为X染色体结构异常。此外,5%的TS患者存在Y染色体物质,3%的患者存在染色体标志物(来源于X或Y染色体的片段)[29,30]。当高度怀疑TS而外周血核型正常时,应该对机体其他组织进行染色体核型分析[31]。鉴别诊断一、低促性腺激素性性腺功能减退症由各种原因(肿瘤、组织增生症及先天性等)导致下丘脑促性腺激素释放激素和(或)垂体促性腺激素合成、分泌或作用障碍进而引起性腺功能不全的一类疾病。临床上也可表现为女性第二性征发育不全、生长障碍及青春期加速生长缺如,特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者可合并嗅觉障碍,但无TS特殊容貌。性激素检查提示促性腺激素(FSH和LH)水平低或正常,雌二醇水平低。二、Noonan综合征一种临床表现多样的遗传综合征,又称先天性侏儒痴呆综合征或翼状颈综合征,以特殊面容、身材矮小、智力障碍伴先天性心脏病、骨骼发育异常、出血倾向、淋巴管发育不良为特征,在新生儿中发病率为1/2 000~1/1 500[32]。发病机制与大鼠肉瘤蛋白/丝裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)信号通路的相关基因突变,导致该通路异常激活有关。其与TS有诸多相似之处,如特殊面容、骨骼异常、身材矮小及低骨量等,但TS多为散发病例,无家族史,绝大多数智力正常和性腺发育不全;而Noonan综合征大多为常染色体显性遗传,有家族史,部分有正常的性发育。染色体核型检查对鉴别诊断有重要意义,Noonan综合征染色体核型正常(46,XX)。三、营养状态、慢性系统性疾病对身高、青春发育的影响过度节食、长期腹泻、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等病因会引起身高滞后和女性青春发育延迟。纠正营养状态或去除原发疾病后,身高和青春发育可恢复正常。四、垂体性侏儒除身材矮小外,无Turner综合征的特殊表现,且有正常性腺及第二性征发育。生长激素、甲状腺激素、性激素检测及染色体核型分析可鉴别。五、46,XX型单纯性性腺发育不全呈常染色体隐性遗传或散发性,部分患者是由于FSH受体基因突变而致病。临床表现、性激素改变和Turner综合征相似,但染色体核型为46,XX。六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能减退症其他原因(自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血症及感染等)导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭,辅助检查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。无Turner综合征的特殊面容和畸形,染色体核型分析正常。治疗一、促生长治疗身材矮小是TS最常见和易被识别的临床表现,现认为与位于X染色体短臂末端的SHOX基因单倍体剂量不足有关。SHOX基因通过调控软骨细胞的分化和成熟来控制骨骼的生长,其剂量不足不仅可导致身材矮小,与肘外翻、短掌骨、高腭穹及短颈等骨骼畸形亦有关。临床试验已表明生长激素是治疗矮小TS女童的常规治疗方案,可以有效改善终身高。在一项随机对照研究中,生长激素治疗组身高在平均5.7年后较对照组增高7.3 cm[33]。除改善成年身高外,生长激素尚可改善TS患儿机体成分比例、血脂水平和骨密度,可能对舒张压和胰岛素抵抗也有改善。1.治疗目标:(1)尽早获得与年龄匹配的正常身高;(2)重塑青春期加速生长;(3)最终达到正常成年身高。2.治疗时机:生长激素治疗的起始时间尚未确立。既往广为接受的观点是TS患者身高落后生长曲线第5百分位数时,通常在9岁左右,即建议启动生长激素治疗。但越来越多的临床试验证明了生长激素治疗在更年幼TS患者中的有效性和安全性。一项针对身高落后TS女童(9个月~4岁)的随机对照多中心研究中,治疗组在2年后达到正常身高,且研究对象均未出现应用生长激素相关的并发症[34]。2011年法国的一项研究表明对小于4岁的TS患者应用生长激素治疗4年后,80%的患者可以达到正常身高[35]。因此,目前的观点是TS患儿一旦出现生长落后(即在正常生长曲线身高百分位图上呈下降趋势)就需要尽快启动生长激素治疗,但潜在的风险和受益需与家属充分沟通。3.药物剂量:为追赶落后的身高,TS患者常应用比生长激素缺乏症更大剂量的生长激素,目前推荐的起始治疗剂量为0.15 IU·kg-1·d-1[24],建议每晚皮下注射,治疗剂量需要根据患者的生长速度、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)水平和生长预测模型进行调整。更大剂量的生长激素治疗虽然获得了额外的小增益,却常常导致高于年龄相匹配的IGF-1水平[36]。长期增高的IGF-1水平与肿瘤风险的关系尚未明确,因此不推荐超过0.20 IU·kg-1·d-1剂量的生长激素治疗。4.疗程:推荐生长激素治疗持续至达到满意身高,但对于生长潜力微小的患者,如骨龄大于14岁或治疗后身高增长小于2 cm/年,可考虑停止治疗[24]。5.疗效:最终治疗效果和多种因素相关,父母身高、生长激素起始治疗时间、治疗初始身高、治疗前期对生长激素的反应、平均治疗剂量和疗程均有关系。6.治疗不良反应:关节疼痛、水肿、腕管综合征、甲状腺功能减退、糖脂代谢异常、脊柱侧弯和后凸的发生等。7.联合治疗方案:(1)对于9岁以上或身材极矮的TS女童,可考虑非芳香化蛋白同化类固醇激素和生长激素联合治疗,目前研究较多的是氧甲氢龙、司坦唑醇[37,38]。氧甲氢龙是一种源自双氢睾酮的人工合成类固醇激素,可以通过直接作用于骨骺和增加IGF-1浓度两种机制来改善身高。研究表明氧甲氢龙和生长激素联合方案可以进一步加快身高生长速度和增加终身高。推荐的治疗起始时间是8~10岁,治疗剂量为0.03~0.05 mg·kg-1·d-1,需要监测的不良反应包括女性男性化症状、肝功能异常、乳腺发育滞后和血脂异常。(2)雌激素联合生长激素治疗:雌激素对身高的影响呈双向作用,大剂量可抑制身高,小剂量可促进身高。大多数研究表明生长激素和小剂量雌激素联合应用,通过模拟正常女孩青春期的雌激素水平,可明显改善终身高。一项低至5岁(平均9.3岁)TS患儿补充小剂量乙炔雌二醇的研究显示,单用生长激素组身高增加了5 cm,联合组则多增加了2.1 cm[39]。雌激素替代治疗建议从12岁开始,初始剂量为成人替代剂量的1/10~1/8。二、诱导并维持第二性征发育在TS患者中,约20%~30%可有自发青春期启动,约2%~5%可有自发性月经初潮及自然受孕,但90%以上成年后出现卵巢衰竭[40],因此多需要雌孕激素替代治疗。1.治疗目标:(1)诱导并维持第二性征发育;(2)促进子宫发育,获得生育潜能;(3)促进骨骼生长及骨密度增加;(4)降低心血管疾病风险;(5)促进大脑发育,提高认知功能;(6)促进其他雌激素依赖的器官发育和生理功能(如肝功能)。2.起始治疗时机:目前国际上公认TS患者雌激素替代治疗的起始年龄为12~13岁,部分研究认为血清LH及FSH水平高于正常范围时即可启动雌激素替代治疗,从而尽可能使TS患者青春期发育过程与正常同龄人保持一致[24,41]。雌二醇有促进骨骺闭合的作用,既往临床工作中通常在TS患者接受生长激素替代治疗满足身高需求后,再启动雌激素诱导青春期发育治疗。然而近些年大量临床研究发现,小剂量雌激素联合生长激素治疗并不影响TS患者终身高[42,43]。另外,尽早启动青春期诱导治疗还可改善患者认知功能、骨量峰值、子宫终体积、肝脏功能和生活质量。但不同个体对雌激素替代的反应不同,尽早启动小剂量雌激素替代治疗可能仍会促进部分患者骨骺闭合,因此对于骨龄较小身高增长潜力较大、以身高增长为主要诉求的TS患者,可将雌激素起始治疗延迟至14~15岁。3.雌激素替代剂量:需生长激素治疗的TS患者,雌激素初始剂量可为成人替代剂量的1/10~1/8[24]。目前国内诱导女性青春期发育应用最广泛的药物是口服戊酸雌二醇(商品名:补佳乐,单片剂量为1 mg),起始剂量可为0.25~0.5 mg,之后每6个月可增加0.25~0.5 mg。雌激素替代剂量根据血清雌二醇水平、LH/FSH水平或子宫发育情况进行调整,最大剂量通常不超过2 mg/d。如果患者治疗起始即无身高需求,雌激素起始剂量及剂量递增速度均可相应增加。有文献报道雌激素替代剂量与TS患者子宫终体积成正比,并可增加子宫体积发育至正常的概率及改善利用供卵进行辅助生殖的结局[44]。4.雌激素给药时间:对于正在进行生长激素治疗的青少年TS患者,有研究显示夜间给药对于胰岛素、IGF-1、胰升糖素的调节有利[45]。而对于不需要生长激素治疗的TS患者,雌激素给药时间无相关获益证据。5.雌激素剂型:雌激素剂型主要有经皮贴剂、肌肉注射用及口服雌激素。经皮贴剂及注射用雌激素可使TS患者血清雌二醇水平达到正常水平,有助于患者子宫发育至正常体积。而口服雌激素服用后需经历肝脏首过消除,且在体内转换为雌酮,因此应用口服雌激素诱导青春期发育时,血清雌二醇水平通常低于或处于正常女性卵泡期雌激素水平低限[46]。目前尚无明确证据证实何种剂型疗效更佳,结合我国目前TS诊疗现状及患者用药的便利性及依从性,口服戊酸雌二醇仍为首选。6.孕激素添加时机:通常在雌激素应用2~4年后或子宫内膜有突破性出血后,可添加孕激素建立月经周期。常用的治疗方案:(1)每天口服戊酸雌二醇1~2 mg,共服用21天,在最后5~7天内每天加用10 mg甲羟孕酮。(2)雌孕激素合剂:①戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装(商品名:克龄蒙),包含有11片白色片(含戊酸雌二醇2 mg)及10片红色片(含戊酸雌二醇2 mg及醋酸环丙孕酮1 mg),服用21天后停药7天,即可发生撤退性出血。28天为一个疗程,不管是否出现撤退性出血,第29天开始下一个周期。②雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(商品名:芬吗通),包含14片白色片(内含雌二醇1 mg)及14片灰色片(内含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg)。一个疗程28天结束后,第29天开始下一个疗程。不推荐应用避孕药替代治疗。7.疗程:建立人工周期后雌孕激素联合治疗至正常绝经期年龄,以维持女性第二性征和防治骨质疏松[47]。8.安全性:目前方案用药剂量并未增加包括乳腺癌在内的癌症风险[48,49]。三、TS患者的生育问题2%~5%的TS患者可有自发月经来潮及自然受孕,45,X的TS患者也可多次自然妊娠[44]。美国146例加入供卵系统TS患者中,101例受孕,94例顺利生产,受孕率69%,流产率仅为6.4%。受伦理限制,国内目前尚无合法供卵系统,故不能自然受孕的TS患者几无生育可能。国外研究显示TS患者早期可有少量卵子,而卵子可快速凋亡,因此多数患者确诊时检测不到卵泡或卵子。对确诊较早且能检测到卵子存在的TS患者进行卵子的收集及冷冻,届时通过辅助生殖技术实现生育目标。疾病自身性质、合法供卵系统的缺乏及首诊时机较晚等多个因素导致在国内TS患者基本上无生育可能,但告知TS患者通过治疗使子宫达最佳状态[45],从而具备生育能力,可给患者一定程度的心理支持。四、含Y染色体物质的TS患者对于有男性化体征或确定存在性染色体标志物的TS患者推荐筛查Y染色体物质,因为含Y染色体物质的TS患者发展为性母细胞瘤的风险为5%~30%,此类患者建议行性腺切除术。五、心理评估及治疗身材矮小和第二性征发育不良可导致患者自卑心理,患者社交孤立、焦虑情绪风险增加。促生长和青春期诱导治疗后,随着身高增长和第二性征发育,情绪会有所改善。因此在诊治过程中要同时给予心理支持。六、长期随访TS具有临床表现多样、症状出现时间多变、涉及学科较多的特点,因此TS患者诊断后需要长期随访,结合患者的年龄和发育阶段行相关项目检查,随访项目见表1[24]。结语本共识从内分泌学的角度对TS进行了探讨,涉及病因学、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗方面。TS作为最常见的染色体异常疾病之一,多数患者却并未得到规范治疗,因此推荐疑诊患者及时至内分泌科专科就诊。此外,TS的治疗尚有许多问题未明确,需进一步研究和临床试验来证实。参与本共识讨论的专家名单参与本共识讨论的专家名单(按姓氏拼音):窦京涛、杜培洁、段滨红、范红旗、高洪伟、李芳萍、李欣宇、刘金波、刘伟、姜宏卫、茅江峰、乔洁、秦贵军、秦映芬、全会标、魏立民、温俊平、母义明、孙首悦、王卫庆、伍学炎、吴迪、徐勇、曾龙驿、张南雁;参与本共识编写的专家名单(按姓氏拼音):窦京涛、秦贵军、伍学炎;学术秘书(按姓氏拼音):谷伟军、邵明玮
【作者】罗小平 教授【单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科【DOI】 10.11852/zgetbjzz2018-26-11-01PWS:Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome,PWS),俗称小胖威利综合征,是由于染色体15q11-q13近着丝粒区域父源性印迹基因表达缺陷导致的以一系列认知、行为、神经和内分泌障碍为显著表现的罕见神经发育性疾病。PWS是人类病态性肥胖最常见的病因,在活产婴儿中的发病率为1/10000至1/30000[1]。PWS患者的年死亡率在1%~4%左右[2]。美国Prader-Willi综合征协会去年发布的美国近四十年PWS患者死因调查分析显示,呼吸衰竭占其全因死亡率的首位,而由于过度摄食和肥胖相关的并发症,PWS患者的预期寿命相对于其智能障碍水平显著缩短[3]。事实上,PWS作为人类最早发现的与基因组印迹相关的遗传性疾病,早期诊断和合理干预可以在极大程度上改善该病患儿的远期预后。1 PWS的临床诊断图片来源:http://www.slideshare.netPWS患儿在新生儿及婴儿期表现为严重的中枢性肌张力低下,吸吮差,喂养困难和体重不增。进入儿童早期后则逐渐表现出对食物的病态痴迷,患儿在无法缓解的饥饿感驱使下出现过度摄食、严重肥胖以及相应的行为问题。患儿多存在特殊面容,如前额窄、杏仁眼、较小且双侧嘴角下垂的嘴型、牙釉质发育不全和色素缺失等。生长激素缺乏导致患儿出现身材矮小和手足短小。PWS患儿普遍存在青春期发育延迟和性腺发育不全,男性患儿多表现为隐睾和小阴茎。患儿多存在不同程度的智能缺陷、运动/语言障碍和行为问题,后者主要表现为情绪化、冲动、脾气暴躁、攻击性、抠抓皮肤等自伤行为以及偷食、囤食等异常摄食行为。Holm等[4]于1993年首次提出了基于临床症状为特征的PWS临床评分诊断系统,该系统按年龄阶段,将每项临床表现按分数细化后汇总,实现了PWS的临床标准化诊断。随着人们对该病认识的加深和分子遗传学检测技术的飞速发展,如今该临床诊断系统的作用多趋于识别出可疑病例,以便进一步行分子遗传学检测确诊。对于存在显著肌张力低下、喂养困难伴性腺发育不良的婴儿,需警惕PWS的可能;对于过度进食、缺乏饱腹感伴体重快速增加的年长儿,也要考虑PWS的诊断。有报道指出,所有最终经分子遗传学检测确诊的PWS患儿在新生儿时期均存在严重的肌张力减低[5]。因此,这一新生儿期的特殊病史对于年长PWS患儿的评估有着重要的意义,应注意仔细询问。2 PWS的分子遗传学诊断图片来源:http://www.slideshare.netPWS是由于15号染色体PWS印迹区域中关键基因父源性甲基化缺失所致,造成这一遗传缺陷的机制有多种。其中,绝大部分患儿(约60%~80%)存在父源染色体15q11.2–13片段缺失;大约20%~30%为母源性单亲二倍体(UPD),即两条15号染色体片段均来源于母亲;印迹缺陷包括印迹中心微缺失或突变约占1%~3%;还有极少数PWS患儿(<1%)发生15号染色体平衡易位[6]。在父源染色体缺失类型中,从近着丝粒端断裂点BP1到端粒端断裂点BP3之间较大片段的缺失称为Ⅰ型缺失,而从近着丝粒端断裂点BP2到端粒端断裂点BP3之间较小片段的缺失称为Ⅱ型缺失,二者在临床表现和行为问题方面存在一定的差异。随着基因领域研究的深入和分子遗传学的快速发展,PWS的实验诊断技术也发生了巨大的变化。传统的染色体核型分析因受到分辨率的限制,对15号染色体亚带级别缺失的检出存在较大的困难。荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH)技术利用标记的荧光探针检测染色体15q11.2–13区域的缺失和重复,是较为成熟和应用比较广泛的检测手段。DNA甲基化检测包括甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)和甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)技术等,其对PWS的诊断精确度可以达到99%,但却无法进一步区分具体的基因亚型,该方法直到九十年代中后期才逐渐为大家所认识、接受并应用。单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-arrays)分析的优势在于除了检测染色体拷贝数变异(CNV)以外,还可以检测出较长的连续性纯合区域(ROH),因此对于UPD的诊断具有重要意义[7]。目前也有学者建议采用染色体芯片技术取代FISH在PWS患者中的检测。美国儿科学会针对PWS的健康管理指南推荐首先通过甲基化分析确立PWS的诊断,随后采用染色体核型分析和FISH技术诊断染色体15q11-13的缺失或平衡易位;对于母源性单亲二倍体的诊断建议采用微卫星连锁分析结合分子遗传学检测的手段。上述检测均阴性的PWS患儿需结合家系调查考虑印迹缺陷的可能[8]。结合我国的实际情况,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在2015年发表的《中国Prader-Willi综合征诊治专家共识》中制定了详尽的PWS分子诊断策略,可供广大儿科内分泌医师在具体临床实践工作中参考。特别需要注意的是,应用上述分子遗传学技术,PWS的诊断在产前即可以作出,但常规的产前染色体检查并不能覆盖该病。对于已经出生过PWS患儿的家庭,确定该患儿的遗传缺陷类型对于后续的遗传咨询和再发风险分析至关重要。父源染色体片段缺失或UPD的再发风险很低,多小于1%,而印迹缺陷的再发风险则高达50%。3 PWS的早期干预与综合管理PWS的诊断早在新生儿时期经有经验的新生儿科医师识别和遗传学检测即可作出,这为PWS患儿的早期干预和治疗提供了非常宝贵的时间窗。PWS患儿的综合管理需要包括新生儿、内分泌遗传代谢、营养、儿童保健、精神心理和康复等多个学科的相互协调合作,从而实现缩短住院时间、尽早脱离鼻饲喂养、及时发现内分泌紊乱、尽量避免生长发育迟缓和肥胖发生、改善认知和促进心理行为健康发展的目标。当然,PWS患儿理想的长期管理也离不开家庭、学校和社会的共同参与,家长的精细护理和正确引导,学校对于患儿认知和适应能力的培养,以及社会对PWS患儿的关注和支持都是保证患儿远期预后的重要环节。图片来源:http://www.wenlc.com保持足够且合适的营养供给是各个年龄段PWS患儿的核心护理内容。由于PWS患儿吸吮力弱且缺乏自主觅食行为,婴儿时期的喂养主要依靠鼻饲或小勺喂养,以维持一定的体重增长,时间可长达数月。不过PWS患儿的喂养困难只是暂时性的,从2~4岁开始会逐渐演变为过度摄食、频繁觅食乃至肥胖。进入这一阶段后,患儿饮食中的热量需要受到严格的限制,一般仅达到相同体重正常健康儿童维持正常生长发育所需热量的60%即可[8]。控制这些孩子获取食物的渠道至关重要,家中应尽量少放食物,将食物锁起来,避免勾起患儿进食的欲望,多食用热量较低的食物。此外,还需养成规律的进食作息时间,鼓励患儿每周参加3~5次持续时间在30min以上的运动项目[9]。生长激素缺乏症是PWS的核心组成之一,但PWS患儿使用重组人生长激素(rhGH)治疗却不仅仅是为了改善因生长激素缺乏所致的身材矮小,还可以起到调节体脂含量、增加瘦体重、重塑体型、增加呼吸驱动力以及促进认知和运动发育等作用[10]。尽管美国FDA批准2岁以上的矮身材PWS患儿使用rhGH治疗,但我国在rhGH治疗PWS的适应证方面尚缺乏明确的规定,国外的临床经验提示最早在患儿2~3个月大时即可以开始治疗。生长激素的早期应用有可能改善患儿肌张力低下、喂养困难及运动和认知功能,有待进一步临床研究证实。性腺发育不良多在生后早期即可识别出来。男性患儿隐睾和外生殖器发育不良可在6个月内采用人绒毛膜促性腺激素(HCG)和睾酮进行治疗,从而促进阴囊发育,增加阴茎大小,甚至辅助睾丸下降至阴囊从而避免外科手术。激素治疗还可以在一定程度上增加身体力量和肌肉质量[11]。对于激素治疗效果不佳的患儿还是推荐尽早进行手术治疗。患儿进入青春期后可以采用性激素治疗促进第二性征的发育。随着临床诊疗水平的提高和分子遗传学技术的发展,许多遗传性疾病的诊治已不再遥不可及。早期诊断、尽早治疗以及综合管理将对改善PWS患儿的远期预后起到决定性的作用,也为其他内分泌遗传代谢性疾病的综合防治作出示范。摘自:罗小平,金圣娟.Prader-Willi 综合征的早期诊断和干预[J].中国儿童保健杂志,2018,26(11):1161-1163.
根据一项最新的调查显示现如今的家长有53%认为自己孩子长得矮,有86%的家长知道孩子身材矮小会影响将来找工作和发展,还有近九成的家长表示,即使知道孩子的身高在平均线上,依然希望孩子还能再高一点。以下,就孩子家长普遍关心的10个身高问题01如何预知孩子的成年身高?由于身高受遗传的影响为60%,所谓遗传身高也是针对这60%进行计算,与真实身高有部分偏差。具体公式如下:男孩成人时身高(cm)=(父身高+母身高+13)/2±5女孩成人时身高(cm)=(父身高+母身高-13)/2±5*采用这种方法预测身高的先决条件是父母和子女的生长环境条件如营养等差不多。现今儿童的条件优于父母以前的条件,这对遗传身高结果有一定影响。02孩子一般每年长多少算正常?推荐阅读史上最易懂:我们把孩子的成长发育画成了图03生育年龄会不会影响孩子身高?人的高矮由多方面因素决定,例如家庭中孩子的数量,以及孩子出生的先后顺序都会影响到孩子的身高。而父母生育孩子时的年龄的确也会影响孩子的身高。相关研究新西兰奥克兰大学的科学家研究发现,父亲生育年龄会影响其子女的身高及健康状况。研究小组对277名年龄在3至12岁的孩子进行了一项调查,这些孩子出生时,其父亲的年龄均在19至52岁之间。研究发现,父亲生育年龄在31岁以上的孩子较其他孩子相比,平均身高高出2厘米。04孩子是早产,对身高有影响吗?相关研究北卡罗来纳州大学的跟踪调查研究显示,只有一部分早产儿在生命的头一年体重和身高都可以长成正常值。而另一部分早产儿,如果不经过干预的话,各方面的身体指数永远无法达到正常值,哪怕在长大后身体的指数也都会低于平均值。许多早产儿哪怕日后体重逐渐趋向正常值,身高也有可能会矮于同龄人。05夫妻俩都不高,孩子能高吗?健高可以。在人的生长发育过程中,共有两次生长高峰——婴儿期和青春前期。影响孩子身高的因素很多,主要有遗传因素和后天因素两大类。其中,遗传因素占60%,非外力所能改变。也就是说,如果父母都不高大,孩子将来一般也不会很高大。而后天因素则是可以改变的,如果家长能有意识地避免营养不良、营养过剩、精神压力、睡眠不足、运动过少、体弱多病等不利于长高的因素,就可在一定程度上改善孩子的身高。06夫妻俩都挺高,为何孩子不见高?如果父母都不矮,孩子却很矮小,通常是一种疾病“信号”。很多疾病可以引起孩子身材矮小,常见的有生长激素分泌不足、全身性疾病(如肾病等)引起的营养不良、代谢性骨病、骨骺损伤、骨发育不良等。这些孩子必须针对原发疾病进行治疗,盲目进补或吃药是有害无益的。07孩子算不算身材矮小?临床上,一般通过身高生长曲线来判断,若身高低于同年龄、同性别正常儿童身高标准的第3百分位或两个标准差以下,就可诊断为矮小症。10岁以下孩子可按公式:年龄×7+70 (厘米)计算,若孩子身高低于此计算结果10厘米可判断为矮小。生长速率是判断生长迟缓引发矮小的另一指标,生长速率即每年身高增长值 (厘米/年),身高增长速率低于相应年龄儿童正常速率为生长迟缓。一般2岁以下每年生长速率<7厘米,4、5岁至青春期开始每年生长速率<5厘米,以及青春期每年生长速率<6厘米,均为生长迟缓,需要进一步寻找原因。< span="">08孩子是“晚长”还是矮小?什么是“矮小”?矮小指的是身高低于同年龄、同性别、同地区正常健康儿童平均身高的2个标准差。什么是“晚长”?“晚长”又称青春期延迟,指的是女孩于14周岁以后、男孩于15周岁以后尚无第二性征出现(如男性睾丸增大、女性乳房增大等) ,或女孩18周岁仍无月经初潮。09矮小症的发病率高吗?据2009年上海临床流行病学调研显示上海地区6-18岁儿童矮小症的患病率为3.77%,矮小症已成为影响儿童生长发育的重要疾病之一。10为什么孩子达到平均身高,看上去还是矮?举个例子:如果大街上年轻人平均173,那么60%的年轻人身高集中在168厘米―178厘米之间。如果你身高168厘米的话,从数字上看168厘米比80%的人矮,从视觉来看你会发现只有10%明显比你矮,20%和你差不多高,70%的人比你高!
(一)功能性恶心和呕吐疾病1.CVS:(1)流行病学:依据罗马Ⅲ标准,CVS在社区的患病率为0.2%~1%。症状始发年龄为3.5~7岁,但CVS从婴儿期到成年期均可发病,46%的患儿症状始发于3岁或3岁之前。(2)诊断标准:必须包括以下所有条件:①6个月内发生2次或多次周期性的、剧烈恶心和阵发性呕吐,持续数小时至数天;②每例患儿的发作呈模式化特征;③发作可间隔数周至数月,发作间期恢复到基础健康状态;④经过适当的医疗评估,患儿的症状不能归因于其他的疾病。如果同时存在腹痛和呕吐,主要的症状或持续更久的症状作为优先诊断依据。如果以腹痛为主,则首先考虑腹型偏头痛。(3)诊断标准修订的依据:罗马Ⅳ标准要求在6个月内每例患儿的发作是模式化的,而其他的FGID难以满足这一标准,其中最主要和最严重的症状是呕吐,而不是腹痛。委员会把"恢复到通常健康状态,持续数周至数月"的内容修改为"发作间隔数周至数月,发作间期恢复到基础健康状态"。因为发作间期"通常健康状态"可能会被误解为无临床症状,且排除基础健康状态下轻度胃肠道症状的并存。(4)临床评价:症状早发的患儿患潜在神经代谢性疾病的可能性更大。代谢性检测应在呕吐发作期和静脉输液前进行,以最大限度地提高疾病的检出率。青少年反复发作的严重呕吐、恶心和腹痛可能与长期使用大麻相关(大麻素呕吐综合征)。强迫性的长时间泡热水浴或淋浴(通常持续数小时)可暂时缓解症状。(5)治疗:指南建议5岁以下的患儿用赛庚啶,5岁以上的患儿用阿米替林。二线治疗包括应用普萘洛尔进行预防性治疗,适合于所有年龄段的患儿。一些CVS患儿可能需要药物或辅助治疗的结合,如针灸和(或)认知行为疗法来帮助控制症状。线粒体辅酶因子辅酶Q10和左旋肉碱已用于某些患儿的辅助治疗。2.功能性恶心和功能性呕吐:(1)流行病学:尚没有儿童功能性恶心、功能性呕吐的患病率报告。(2)功能性恶心诊断标准:诊断前至少2个月内必须符合以下所有条件:①以恶心为主要症状,每周至少发生2次,一般与进餐没有关系;②可不伴有呕吐;③经过适当评估,恶心症状无法用其他疾病来完全解释。(3)功能性呕吐诊断标准:诊断前至少2个月内必须符合以下所有条件:①呕吐平均每周发生1次或1次以上;②不存在自行诱导的呕吐、进食障碍或反刍;③经过适当评估,呕吐症状不能用其他疾病来完全解释。(4)诊断标准修订的依据:根据临床经验,功能性恶心和功能性呕吐在伴有焦虑或抑郁的儿童中常见。有些患儿只有恶心,有些患儿只有呕吐,有些患儿两者并存。因为这些患儿均没有腹痛,不应归类于功能性消化不良(FD)。(5)病理生理特点:部分患儿可有自主神经症状,如出汗、头晕、面色苍白、心动过速。体位性心动过速综合征可表现为恶心和呕吐,但只作为其症候群的一部分症状,应与功能性恶心和功能性呕吐区别。有些患儿只表现为晨起恶心,但当起床时间晚于通常恶心的时间,恶心就不会发生。(6)临床评价:功能性恶心和功能性呕吐已被列为不同的疾病,但慢性恶心的患儿通常也会伴有不同频率的轻度呕吐。除恶心外,如果同时存在严重呕吐则表示存在不同的情况,如中枢神经系统疾病、胃肠道解剖结构异常(如肠旋转不良)、胃轻瘫和假性肠梗阻等。生化检测包括血清电解质、钙、皮质醇和甲状腺激素水平的测定。发生反复呕吐时,应排除肠梗阻和动力障碍性疾病(如胃轻瘫、假性肠梗阻)。儿童功能性恶心或呕吐与胃排空延迟的关系还不明确。对于不伴呕吐的功能性恶心患儿没有必要常规进行胃镜检查,但心理评估很重要。(7)治疗:尚无可引用的文献。对那些伴有明显心理疾病的患儿,应首先进行心理健康干预。认知行为疗法和催眠疗法已用于治疗由化疗导致的严重恶心。赛庚啶可用于伴有恶心的FD患儿的治疗。胃电刺激已被用来治疗儿童顽固性消化不良(包括恶心),对不伴有胃轻瘫的患儿也是有效的。3.反刍综合征:(1)流行病学:青少年和儿童的发病率还不清楚,主要是反胃和反刍的发生往往不会引起监护人的注意。反刍可以发生在任何年龄,但在某些患儿群体,如青春期少女,似乎存在更高的风险。(2)诊断标准:诊断前至少2个月症状符合以下所有条件:①反复反胃并重新咀嚼或吐出食物:a.进食后不久发生;b.睡眠期间不发生。②反刍前无干呕。③经过适当评估,症状不能用其他疾病来完全解释,但要排除进食障碍。(3)诊断标准修订的依据:"青少年反刍综合征"修改为"反刍综合征",因为年幼的儿童也可能发生这种情况。反流的定义中去除"无痛"的描述,因为患儿往往有其他的功能性腹痛疾病(FAPD),而且反流通常是由腹部的感觉不适(压力、疼痛、烧灼感)引发的。删除了"按照GERD治疗症状没有改善"这一条件,因为在诊断反刍之前不一定要按GERD进行治疗,但添加了要排除进食障碍的内容。也取消了反刍行为"每周至少发生1次"的内容,因为这种疾病的患儿通常每餐后都有症状。(4)病理生理特点:反刍动作是由腹部肌肉收缩导致胃内压增加引起的,与食管下括约肌的开放有关,使胃内容物反流入食管。胃空肠测压有助于诊断,上消化道多个区域压力(R波)的同步增高反映了胃内或腹内压力的增加。这些压力波被认为是腹部肌肉收缩的结果。空腹和餐后动力通常是正常的。(5)心理特征:患儿在反刍发作之前往往有一个触发事件。并发感染也可能会引起呕吐和恶心,但恶心呕吐并不会随着感染的控制而消失。创伤性的社会心理事件也是症状始发的因素。精神障碍包括抑郁、焦虑障碍、强迫症、创伤后应激障碍、适应性障碍、发育迟缓和注意力缺陷多动症。(6)临床评价:反刍的定义是进食后的几分钟之内不费力地反复反胃、反复吞咽和(或)吐出食物。其他常见的主诉包括腹痛、腹胀、恶心、烧灼感,和一些躯体症状,如头痛、头晕和睡眠障碍。鉴别诊断包括GER、胃轻瘫、贲门失弛缓症、神经性贪食症和其他胃和小肠功能性或解剖性疾病,但这些疾病进食后都不会立即发生反流。(7)治疗:深入了解反刍的动机和主动去克服反刍是取得治疗成功的关键。尽量避免不良习惯。一种新型的、跨学科的住院患儿治疗疗法,涉及儿童心理学、儿科胃肠病学、临床营养、儿童生活、娱乐治疗和按摩疗法等多方面,已在青少年患儿中获得成功。4.吞气症:(1)流行病学:使用罗马Ⅲ标准,父母根据症状报告美国儿童吞气症患病率为4.2%,斯里兰卡报道的学龄儿童吞气症患病率为7.5%。吞气症似乎特别多见于神经认知障碍患儿。(2)诊断标准:诊断前至少2个月内必须符合以下所有条件:①过度吞咽空气;②白天由于胃肠道内气体的增加导致腹胀;③反复打嗝和(或)排气增加;④经过评估,症状不能用其他疾病来完全解释。(3)诊断标准修订的依据:在吞咽空气前添加了"过度",在腹胀里限定了"白天"。(4)病理生理特点:当空气吞咽过多,气体充满胃肠道管腔导致过度嗳气、腹胀、胃肠胀气和疼痛,可能是肠腔扩张的后果。有一部分患儿似乎无法打嗝,但腹胀和疼痛的症状可能会更严重。心理压力大的儿童吞气症的比例明显高于对照组,焦虑也是过度吞咽空气的一个因素。(5)临床评价:吞气症可能会与胃轻瘫或其他动力障碍性疾病混淆,如慢性假性肠梗阻、细菌过度生长和吸收不良(尤其是乳糜泻和双糖酶缺乏)等也是腹胀和过度排气的原因。年长儿嚼口香糖或快速饮水时可能会吞下大量的空气。肠道相关症状(腹痛、恶心和早饱)和肠外症状(头痛、失眠和头晕)在患儿中常见。(6)治疗:主要采用对症处理,包括行为疗法、心理疗法和苯二氮类药物治疗。(二)FAPD"腹痛相关的FGID"改称为FAPD。功能性腹痛(FAP)常指任何与腹痛相关的FGID,如肠易激综合征(IBS)及FD。罗马Ⅳ委员会认为不规范地使用FAP这一术语是一个重要问题,区分不同类型的FAPD对临床和研究都很重要。而不符合IBS、FD或腹型偏头痛诊断标准的FAPD称为非特异性FAP(FAP-NOS)。研究表明,同一例患儿可能罹患1种以上FAPD。在临床上,FAP仍将使用;然而在研究中,FAP-NOS的诊断可能有点困难,但有望提高不同疾病诊断的特异性。1.FD:(1)流行病学:美国一项调查显示,1.4%的儿童每周至少有1次上腹部疼痛或不适,但只有0.2%的儿童符合罗马Ⅲ标准中FD的诊断标准。一项在美国东北部以社区为基础的研究显示,5%~10%的健康青少年存在消化不良症状。(2)诊断标准:诊断前至少2个月内符合以下1项或多项条件,且每个月至少4 d是有症状的:①餐后饱胀;②早饱;③上腹疼痛或烧灼感,与排便无关;④经过适当评估,症状不能用其他疾病来完全解释。(3)亚型:①餐后不适综合征:餐后饱胀不适或早饱感,影响正常进食。支持诊断的标准:上腹胀气、餐后恶心或过度打嗝。②上腹痛综合征:必须包括以下所有条件:a.严重上腹疼痛或烧灼感,影响日常生活;b.疼痛非全腹,局限于腹部其他部位或胸肋部区域;c.排便或排气后不能缓解。支持诊断的标准:a.疼痛可能为烧灼样但不包括胸骨后疼痛;b.疼痛通常由进食诱发或缓解,但也可在空腹时发生。(4)诊断标准修订的依据:随着对FD亚型的认识,罗马Ⅳ标准取消了疼痛作为FD诊断的必要条件。对100例被罗马Ⅱ儿童标准诊断为FD的患儿按照罗马Ⅲ标准成人FD的特点进行证据询问,结果显示29%符合餐后不适综合征,24%符合上腹痛综合征,26%两者都符合,还有21%两者都不符合。早饱和餐后饱胀与较严重的抑郁和自我报告的焦虑相关。餐后不适综合征的表型不同于功能性恶心,因为后者的恶心可在任何时间发生,且往往与进食无关。(5)病理生理特点:FD发病机制包括胃运动功能的异常和由中枢或外周致敏、低度炎症和遗传易感性导致的内脏感觉过敏。进食后胃舒张能力下降所引起的胃适应性舒张功能障碍已得到证实。对胃电图和胃排空进行研究,有50%的FD患儿胃电图异常,47%的患儿胃排空延迟。有24%的儿童FD归因于急性细菌性胃肠炎的并发症。患有过敏性疾病和FD的患儿胃黏膜固有层中的嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量增加,并且服用牛奶后肥大细胞会迅速脱颗粒。研究表明,使用恒压器检测,FD患儿在进行近端胃气囊扩张时的感觉阈值比健康志愿者更低。(6)临床评价:胃镜检查在儿童FD诊断中的作用还不清楚。一项研究表明,症状持续时间<1年和呕吐均是黏膜炎症的危险因素。在一项前瞻性研究中,通过罗马Ⅲ标准和报警症状评估的290例慢性腹痛患儿(4~18岁)接受了胃镜检查,其中109例(38%)明确诊断,而GER和嗜酸细胞性食管炎是常见的原因。一项专家小组的报告对不同类型消化不良症状的患儿进行胃镜检查的必要性进行了评估,结果表明有消化性溃疡或幽门螺杆菌感染家族史、10岁以上儿童如症状持续时间超过6个月,或症状严重到影响日常生活包括睡眠,胃镜检查是非常必要的。(7)慢性腹痛的报警征象:病史询问和体格检查时均应关注可能的报警症状。如患儿有下列征象,建议进一步检查:炎症性肠病、乳糜泻或消化性溃疡家族史、持续性右上或右下腹疼痛、吞咽困难、吞咽疼痛、持续呕吐、胃肠道出血、夜间腹泻、关节炎、直肠周围疾病、非控制的体重下降、生长迟缓、青春期延迟、不明原因发热。(8)治疗:应避免引起症状加重的食物(如含咖啡因、辛辣、多脂肪的食物)和非甾体类抗炎药。对能加重症状的心理因素应加以疏导。对以疼痛为主要症状的患儿,可用组胺受体拮抗剂和PPI来抑酸。如果FD治愈的定义是治疗4周后,症状完全缓解的话,奥美拉唑疗效要优于雷尼替丁、法莫替丁和西米替丁。虽然尚缺乏令人信服的数据,但低剂量的三环类抗抑郁药物如阿米替林和丙咪嗪常用于疑难病例的治疗。恶心、腹胀和早饱更难治疗,促动力药如西沙必利和多潘立酮也可应用。一项回顾性、开放性的研究表明,赛庚啶治疗FD是安全有效的。胃电刺激对难治性FD患儿来说或许是一个有前景的选择。2.IBS:(1)流行病学:在哥伦比亚和斯里兰卡以学校为基础的研究发现,IBS的患病率分别为4.9%和5.4%。根据父母报告,美国儿童IBS患病率为1.2%~2.9%。(2)诊断标准:诊断前至少2个月必须符合以下所有条件:①每个月至少有4 d出现腹痛,且符合以下至少1项:a.与排便相关,b.发作时伴有排便频率改变,c.发作时伴有大便性状改变;②伴有便秘的儿童,疼痛不会随着便秘的好转而缓解(如疼痛缓解则为FC,而不是IBS);③经过适当评估,症状不能用其他疾病来完全解释。儿童IBS可按类似于成人的亚型进行分型,反映了主要的排便模式,如便秘型、腹泻型、便秘和腹泻交替的混合型和未定型IBS。(3)诊断标准修订的依据:罗马Ⅲ IBS标准中的"不适"内容已被删除,因为尚不清楚疼痛和不适是定量还是定性的差别。FC和便秘型IBS的差异已经明确。多达75%的便秘患儿有疼痛,而IBS患儿常常会被诊断为FC。委员会建议,对便秘和腹痛的患儿最初可按便秘治疗。如果腹痛随着便秘的好转而缓解,诊断为FC;如果疼痛不缓解,则诊断为便秘型IBS。虽然儿童IBS亚型的证据基础有限,但对儿童IBS进行亚型分类有助于后续的科学研究。(4)病理生理特点:IBS被认为是一种脑-肠轴功能紊乱。对于患病个体而言,症状(如腹泻和便秘、疼痛的严重程度、心理困扰)反映了脑-肠轴受影响的部位以及影响的程度。IBS患儿可表现为直肠高敏感性而不是胃的痛觉过敏,这与FAP-NOS患儿正好相反。内脏感觉过敏可能与患儿的心理困扰(焦虑、抑郁、冲动、愤怒)有关。有研究表明急性感染性胃肠炎后的IBS(感染后IBS)可能与黏膜促炎性细胞因子增加有关。肠道菌群的改变也得到证实,但还不清楚这些变化是引起IBS及其症状的原因还是IBS导致的后果。IBS患儿自我报告的压力、焦虑、抑郁和情绪问题可能会增加。不良的早期生活事件(如手术)使儿童时期患FAPD包括IBS的风险更大。(5)临床评价:详细的病史和体格检查可以鉴别FC和IBS。腹泻型IBS要与感染、乳糜泻、碳水化合物吸收不良和较少见的炎症性肠病等加以鉴别。乳糜泻患儿很少出现便秘,对便秘型IBS患儿要进行评估。腹痛报警症状越多,患器质性疾病的可能性也就越高。粪钙卫蛋白测定被用来作为肠黏膜炎症的一种非侵袭性筛查方法,而且似乎优于常规检测,如C反应蛋白。(6)治疗:有数据支持益生菌的应用。一个小样本的儿童前瞻性、双盲试验报道了薄荷油在降低疼痛程度方面所取得的疗效。最近一项儿童IBS(包括所有亚型)双盲交叉试验显示了限制发酵短链碳水化合物(FODMAP)饮食的疗效,即减少发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇的摄入。与FAP-NOS的治疗相类似,行为疗法也可用于儿童IBS的治疗。3.腹型偏头痛:(1)流行病学:按照诊断标准,腹型偏头痛的患病率为1%~23%。自从罗马Ⅱ标准被罗马Ⅲ标准所替代后,儿童腹型偏头痛的诊断率大大增加。罗马Ⅲ诊断标准与罗马Ⅱ标准比较更具包容性,特异性较低。罗马Ⅲ标准阳性预测值高(100%),但阴性预测值低(7.7%),这可能导致其他FAPD被误诊为腹型偏头痛。(2)诊断标准:诊断前至少6个月内有2次腹痛发作,且符合以下所有条件:①持续1 h或更长时间的突发急性脐周、中线或弥漫性剧烈腹痛(最严重和最痛苦的症状);②发作间隔数周至数月;③疼痛难以忍受,影响正常活动;④患儿有特定的发病模式和症状;⑤疼痛可伴随以下2种或多种症状:厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光、面色苍白;⑥经过适当评估,症状不能用其他疾病来完全解释。(3)诊断标准修订的依据:基于罗马Ⅱ标准获得的患病率较好地代表了腹型偏头痛的实际患病率。为了与CVS的诊断标准统一,委员会决定使用相同的频率和发作次数,即6个月内至少发作2次。对标准修改的主要内容有:"中线疼痛、脐周或弥漫性腹痛"代替了"脐周疼痛";"发作间隔数周至数月"代替了"间隙期健康状态",因为后者可能不考虑基础胃肠道症状,从而使监护人产生混淆。为了提高诊断的特异性,添加"患儿有特定的发病模式和症状"。诊断也不排除发作间期其他FAPD症状的存在。委员会强调腹型偏头痛主要的症状是腹痛。(4)病理生理特点:腹型偏头痛、CVS、偏头痛可能有同样的病理生理机制,其发病都是偶发性、自限性和特定性的,且都有无症状间隔期。据报道,腹型偏头痛和典型的偏头痛患儿均有类似的触发因素(如压力、疲劳和旅行)、相关症状(如厌食、恶心、呕吐)和缓解因素(如休息和睡眠)。腹型偏头痛和CVS到成年期都可转变成偏头痛。在典型偏头痛的患者中发现兴奋性氨基酸活性增加,这可以解释能增加γ-氨基丁酸的药物的疗效。(5)临床评价:腹型偏头痛存在与偏头痛患儿相似的非特异性前驱症状,如行为或情绪的变化、畏光和血管舒缩症状,以及经过偏头痛治疗症状有所缓解。需排除与严重发作性腹痛相关的疾病,如间歇性小肠或泌尿系梗阻、复发性胰腺炎、胆道疾病、家族性地中海热、代谢性疾病如卟啉症以及精神疾病。(6)治疗:治疗方案是由腹型偏头痛发作的频率、严重程度和对儿童和家庭日常生活的影响决定的。一项14例儿童的双盲、安慰剂对照交叉试验表明口服苯噻啶的预防效果,苯噻啶是一种具有抗5-羟色胺和抗组胺作用的药物。预防用药物如阿米替林、普萘洛尔和赛庚啶已经取得较好疗效。4.FAP-NOS:(1)流行病学:罗马Ⅳ诊断标准分类中FAP-NOS代替了罗马Ⅲ诊断标准中的FAP和功能性腹痛综合征(FAPS)。据报道,35%~38%的小学生每周都有腹痛。在这些儿童中,大约只有1/3符合FAPD的诊断。按照罗马Ⅲ标准对应的条件,FAP-NOS学龄儿童的患病率在哥伦比亚是2.7%,在斯里兰卡是4.4%。父母报告的FAP-NOS儿童患病率在美国社区是1.2%,在德国学校是2%。(2)诊断标准:诊断前至少2个月症状符合以下所有条件,且每个月至少发生4次腹痛:①发作性或持续性腹痛,不完全与生理事件相关(如进食、月经期);②不符合IBS、FD或腹型偏头痛的诊断标准;③经过适当评估,腹痛不能用其他疾病来解释。(3)诊断标准修订的依据:诊断所需的腹痛次数从每周1次改为每月4次,以与其他FAPD的诊断标准匹配。使不符合FAPD诊断标准但又长期处于漏诊风险中的患儿也能明确诊断。诊断标准中增加了"不完全与生理事件相关如进食、月经期"的条件。因为FAPD患儿在生理事件时(如进食、月经)症状可能会加剧,而在其他时候也会有疼痛。考虑到患儿功能紊乱时可能伴随其他的FAPD(如IBS),委员会取消了FAPS这一分类。(4)病理生理特点:把FAP-NOS独立于IBS的研究表明,与IBS患儿相比,FAP-NOS患儿通常没有直肠高敏感性。据报道,FAP-NOS患儿与健康对照组相比,有较弱的胃窦收缩力和较慢的液体排空速度。有证据表明,心理困扰与儿童和青少年的慢性腹痛有关。慢性腹痛与应激性事件也有关系,如父母离异、住院、受恐吓和早期虐待。儿童及其家庭应对疼痛的方式会影响FAPD的后果。(5)临床评价:FAP-NOS患儿经常有非特异性的胃肠道外躯体症状,但不一定需要进行实验室和影像学检查。为了使监护人安心,通常会进行有限的诊断检查。应特别关注有自主神经症状的,尤其是体位性心动过速综合征的患儿。如有腹痛报警征象,建议进行其他的检查。(6)治疗:大部分FAPD的治疗评估是不分类的,限制了结果的适用性。虽然成人研究已证实解痉药的疗效,但儿童应用解痉药美贝维林的效果并没有明显优于安慰剂。一项小样本的阿米替林试验证实了其疗效,而一项大样本的多中心研究却没有发现疗效。最近一项大样本的西酞普兰的研究发现,与安慰剂组比较,西酞普兰对FAP患儿的治疗有效。但临床医生、患儿和监护人应该意识到美国食品药品管理局对应用西酞普兰发出的黑框警告,即青少年自杀意愿的风险增加。催眠疗法和认知行为疗法给这些患儿提供了即时的和长期的益处。(三)功能性排便障碍1.FC:(1)流行病学:一项系统评价报道儿童FC的平均和中位患病率分别是14%和12%。患病率的较大差别可能是使用不同的FC诊断标准和文化背景影响所致。FC发病高峰是在如厕训练年龄,且无性别差异。儿童FC在不同社会阶层里均匀分布,与家庭成员多少、患儿在家中的排位顺序或父母的年龄无关。FC的大便失禁率男孩高于女孩。(2)诊断标准:便秘每周至少发生1次,时间持续1个月以上,且符合以下2项或多项条件,但IBS的诊断依据不足:①4岁以上儿童每周在厕所排便≤2次;②每周至少出现1次大便失禁;③有粪潴留姿势或过度克制排便病史;④有排便疼痛或困难的病史;⑤直肠内存在大粪块;⑥粗大粪块曾堵塞抽水马桶。经过适当评估,症状不能用其他疾病来完全解释。(3)诊断标准修订的依据:诊断条件中症状持续时间从2个月缩短至1个月,与欧洲和北美儿科胃肠病学、肝病和营养学会便秘指南相一致。罗马Ⅲ标准为年长儿界定的2个月病程可能造成一些患儿的治疗不适当地延迟。这一新的病程界定与新生儿或婴幼儿FC定义所需的病程一致。(4)病理生理特点:诱因大多是由于疼痛或社会因素(上学、旅行)本能上克制排便引起的,导致结肠黏膜进一步吸收粪便中的水分,从而使滞留的粪便越来越难排出。这个过程导致了一个恶性循环,即粪便滞留使直肠日益膨胀,导致溢出性大便失禁,直肠感觉丧失,最终失去正常的排便冲动。便秘也引起上消化道动力减弱,导致厌食、腹胀和腹痛。(5)临床评价:赞同欧洲和北美儿科胃肠、肝病和营养学会制定的儿童FC评估和治疗共识指南。指南建议如下:①罗马诊断标准FC定义适用于所有年龄组;②FC的诊断以病史和体格检查为基础;③便秘报警症状和体征以及诊断线索可用来识别引起便秘的潜在疾病;④如只有一项条件符合罗马标准并且FC的诊断不确定时,建议进行肛门直肠指检明确诊断,并排除潜在的疾病;⑤不需要常规进行腹部X线片诊断FC;⑥如怀疑存在粪便嵌塞而体格检查又不可靠或患儿不配合时可拍摄腹部X线片;⑦如没有报警症状,不建议对便秘患儿常规进行牛奶蛋白过敏试验检测;⑧对没有报警症状的便秘患儿不推荐进行甲状腺功能减低症、乳糜泻和高钙血症的实验室筛查;⑨顽固性便秘是进行肛门直肠测压的指征,主要是评估直肠肛门抑制反射;⑩直肠活检是诊断先天性巨结肠的金标准方法,钡灌肠不应作为FC的初步诊断工具。(6)便秘报警征象:足月新生儿胎粪排出时间>48 h,在生后第1个月就开始出现便秘,有先天性巨结肠家族史,带状粪,无肛裂时出现便血,生长迟缓,胆汁性呕吐,严重的腹胀,甲状腺功能异常,肛门异位,无肛门或提睾反射缺如,下肢力量、肌张力、反射减弱,骶骨窝形成,脊椎后背毛发,臀裂偏移,肛门瘢痕。(7)治疗:一项系统评价表明,到三级医疗机构诊疗并随访6~12个月的儿童中,只有50%已恢复正常排便并成功停用了泻药。教育和药物治疗同样重要,包括辅导家长正确认识克制排便行为的后果和使用行为疗法进行干预,如定时如厕、用日记来记录排便和建立成功排便后的奖励措施。建议摄入正常量的纤维和液体,而目前似乎没有足够的证据支持添加益生元和益生菌的疗效。药物治疗包括2个步骤:对粪便嵌塞患儿进行直肠给药或口服给药以达到通便目的,并使用各种药物进行维持治疗,以防止粪便再次嵌塞。聚乙二醇是儿童便秘的一线治疗。近期有3篇Cochrane综述发现聚乙二醇的效果优于乳果糖,虽然由于研究分析的数据样本小、异质性和高偏倚风险,证据的可信度低。2.非潴留性大便失禁(NFI):(1)流行病学:NFI在西方社会影响了0.8%~4.1%的儿童。(2)诊断标准:4岁以上的儿童症状至少持续1个月,且必须包括以下所有条件:①在公共场所不适当的排便;②没有粪便潴留的证据;③经过适当评估,大便失禁不能用其他疾病来解释。(3)诊断标准修订的依据:为了与FC诊断保持一致,把诊断所需的症状持续时间从2个月改为1个月。(4)病理生理特点:NFI患儿有正常的排便频率和结肠、肛门直肠动力参数,可与FC进行区别。与NFI患儿相比,便秘患儿全结肠和节段性结肠运输时间明显延长。NFI的诊断基于临床症状,如排便次数正常、腹部或直肠无明显粪块、肠道传输时间正常。NFI可能是学龄期儿童情绪障碍的一种表现,是由难以控制的愤怒所触发的一种冲动行为。NFI可能与儿童受性虐待有关。(5)临床评价:一般情况下,NFI患儿与FC相比,结肠内容物会被完全排空,而不仅仅是弄脏内裤。询问病史时应了解是否存在便秘史、注意排便模式(粪块大小和硬度、克制排便史、排便费力情况)、发病年龄、排出粪便的性状及量、饮食史、用药史、泌尿系症状、社会心理障碍、家庭或个人应激状况等。体格检查应注重生长发育指标、腹部检查、直肠检查和全面的神经系统检查。(6)治疗:家长需要了解心理障碍、学习困难和行为问题通常是促成排便异常的重要因素。性虐待受害者必须被识别并进行适当的咨询。管理NFI最成功的方法是行为疗法。在奖励制度下定期进行如厕训练和减少如厕恐惧有助于降低痛苦、恢复正常的排便习惯并重新建立自尊。据观察,与传统治疗相比,用生物反馈疗法对NFI进行治疗,即使排便动力学得到了改善,也无助于症状的改善。一项长期的随访研究显示,经过2年的强化治疗和行为疗法,有29%的患儿完全避免了大便失禁。在18岁时,仍然有15%患NFI的青少年还有症状。